李永剛，滕國(guó)旗

(1.天津市寶坻區(qū)疾病預(yù)防控制中心，天津?qū)氎?301800;2.天津市寶坻區(qū)中醫(yī)院)

過去20年，由于對(duì)心力衰竭的病理生理機(jī)制的深入了解，顯著提高了心力衰竭的治療效果，許多患者延長(zhǎng)了存活時(shí)間，同時(shí)也改善了生活質(zhì)量，但仍有部分心衰患者對(duì)傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)差，這部分患者稱為難治性或頑固性心力衰竭。難治性心力衰竭盡管應(yīng)用血管活性藥物可以改善心肌收縮力和周圍血管擴(kuò)張狀態(tài)，但其長(zhǎng)期靜脈注射治療和間歇靜脈注射對(duì)生存有害。本文總結(jié)近年對(duì)難治性心力衰竭的治療情況，綜述如下。

1 既往診斷和治療的重新評(píng)估

對(duì)心力衰竭的病因和誘因，尤其可治療的病因和使心力衰竭持續(xù)的心外因素，如冠心病、心瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎及甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、各類貧血等進(jìn)行重新評(píng)估，并對(duì)其病因做針對(duì)性治療。

2 靜脈使用血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥物

吳建生等[1]研究表明，采用硝普鈉聯(lián)合多巴酚丁胺能使心肌收縮力增加，并減輕心臟負(fù)荷，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，有效治療難治性心衰。

最近幾年，國(guó)外應(yīng)用奈西利肽治療心力衰竭，奈西利肽是一種人工合成的BNP，可以改善血流動(dòng)力學(xué)異常，提高心臟指數(shù)和脈搏量，從而緩解患者呼吸困難等心衰癥狀。國(guó)內(nèi)也開始了奈西利肽治療心力衰竭的研究。付士輝等[2]研究發(fā)現(xiàn)，奈西利肽在有效治療心力衰竭的同時(shí)，并未引起血壓的下降，治療后白蛋白輕度升高，白蛋白輕度升高反應(yīng)了合成代謝的改善，但可能對(duì)腎小球灌注壓和濾過率發(fā)生一定影響。

頑固性心力衰竭患者由于臨床狀況惡化，需要迅速改善血液動(dòng)力學(xué)，挽救生命?？诜芑钚运幬铮m然使用方便，但起效慢，臨床上常采用靜脈注射正性肌力藥物和血管擴(kuò)張劑，并多以一種正性肌力藥物和一種血管擴(kuò)張劑聯(lián)合應(yīng)用，以改善心功能、利尿并穩(wěn)定臨床狀況。

國(guó)內(nèi)外多篇報(bào)道，血管活性藥長(zhǎng)期靜脈注射，雖然短期內(nèi)改善了心力衰竭癥狀，但不能降低難治性心力衰竭的猝死率和再入院率，甚至有負(fù)性作用[3]。所以，一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)當(dāng)及時(shí)改為口服藥物改善癥狀，只有在多次治療仍然病情不穩(wěn)定的情況下才考慮連續(xù)靜脈治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，即使嚴(yán)重心力衰竭的患者，也不主張長(zhǎng)期給予靜脈輸液治療。

3 心臟再同步化治療

心臟再同步化治療(CRT)是在傳統(tǒng)右心房、右心室雙腔起搏基礎(chǔ)上增加左心室起搏，以恢復(fù)房室、室間和室內(nèi)運(yùn)動(dòng)的同步性。CRT可以改善和維持正常的心電激動(dòng)，維持正常傳導(dǎo)順序，保證心臟協(xié)同做功，有利于改善患者心臟的重構(gòu)，改善患者臨床癥狀[4-5]。設(shè)定適當(dāng)?shù)姆渴议g期，實(shí)現(xiàn)房室同步運(yùn)動(dòng)，減少二尖瓣反流，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，選擇最佳的房室延遲時(shí)間能有效降低心血管危險(xiǎn)事件發(fā)生[6]。設(shè)定適當(dāng)?shù)氖议g間期，避免室間隔矛盾運(yùn)動(dòng)，增加心排量;通過刺激左室較晚激動(dòng)部位的心肌,使左室心肌同步收縮,同時(shí)改善左室舒張。

MUSTIC、MIRACLE、COMPANION、CARE-HF 研究證實(shí)，早期的CRT可以使左室收縮不同步引起的中重度心力衰竭患者的癥狀改善，減少再住院率與死亡率[7-9]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確立了CRT在心力衰竭中的治療地位。由于心衰患者心臟性死亡的常見原因?yàn)檫M(jìn)行性心衰或心源性猝死，ICD能顯著降低猝死的發(fā)生，故在CRT應(yīng)用的基礎(chǔ)上也開展了聯(lián)合CRT和ICD功能的CRT-D研究，如MIRACLE ICD、CONTAKO-CD研究。上述研究均肯定了CRT治療心衰的顯著療效，但CRT的高額費(fèi)用即使在發(fā)達(dá)國(guó)家也難以普遍承受，因此，如何準(zhǔn)確選擇對(duì)CRT有反應(yīng)的患者顯得十分重要。心臟傳導(dǎo)不同步對(duì)心臟電生理和心臟機(jī)械活動(dòng)產(chǎn)生明顯的影響。心衰患者合并傳導(dǎo)異常，引起房室、室間和室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步。房室不同步在心電圖上表現(xiàn)為PR間期延長(zhǎng)，左心室充盈減少引起二尖瓣功能障礙，從而導(dǎo)致二尖瓣反流。左右心室間不同步表現(xiàn)在左束支傳導(dǎo)阻滯，右室收縮早于左室，其收縮產(chǎn)生的壓力使室間隔左移，而左室收縮延遲，心肌激動(dòng)時(shí)，室間隔處于舒張期，此時(shí)左室收縮產(chǎn)生的壓力使室間隔右移，導(dǎo)致室間隔的矛盾運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步降低有效心排量。心衰時(shí)左室擴(kuò)大，導(dǎo)致室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，引起左室的室內(nèi)運(yùn)動(dòng)不同步，導(dǎo)致心肌收縮力降低,心排量減少,同時(shí)，舒張末容量增加,舒張亦不同步，在心電圖上往往表現(xiàn)為QRS時(shí)限越長(zhǎng)。以往相關(guān)研究表明，心功能越差，QRS時(shí)限越長(zhǎng)，患者死亡率越高。

2007年，我國(guó)《慢性心力衰竭診斷治療指南》和2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)制定的《心臟再同步化治療慢性心力衰竭的建議》[10]均指出，對(duì)已接受最佳藥物治療仍持續(xù)存在心力衰竭癥狀、LVEF≥35%、心功能NYHA分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí)、竇性節(jié)律時(shí)心臟失同步(目前定義為QRS間期大于0.12秒)患者行CRT(除非禁忌證)列為一類建議。建議盡量選擇理想的左室電極導(dǎo)線植入部位，通常為左室側(cè)后壁;術(shù)后進(jìn)行起搏參數(shù)優(yōu)化，包括AV間期和VV間期的優(yōu)化;盡可能維持竇性心律，實(shí)現(xiàn)100%雙心室起搏。但僅僅根據(jù)心電圖QRS波的寬度確定是否存在心臟失同步存在不足。超聲心動(dòng)圖可通過多種手段來評(píng)價(jià)心室及室內(nèi)的不同步，因此,超聲心動(dòng)圖指標(biāo)常常為CRT/CRTID治療適應(yīng)證入選標(biāo)準(zhǔn)，包括M型、多普勒、組織多普勒、實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖。有研究表明，術(shù)前通過組織多普勒技術(shù)進(jìn)行病例選擇，能夠顯著降低術(shù)后無反應(yīng)者的比例。但目前各種臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果之間存在普遍的不一致，沒有足夠的證據(jù)可以表明究竟哪一種超聲心動(dòng)圖可以成為入選標(biāo)準(zhǔn)[11]。

目前研究顯示，房顫在不同程度心衰患者中的比例占10%-50%，并隨心衰嚴(yán)重程度的增加而增加。對(duì)心功能Ⅲ級(jí)以上患者，符合CRT一類適應(yīng)證的患者，如行CRT治療，部分患者需結(jié)合房室結(jié)射頻消融，以保證盡可能高比例的雙心室起搏，才能真正發(fā)揮CRT療效。

CRT可導(dǎo)致室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、室顫，臨床實(shí)驗(yàn)總結(jié)，術(shù)前應(yīng)用利多卡因和胺碘酮可減少心律失常發(fā)生;術(shù)前選擇帶有自動(dòng)除顫功能的CRTD，可顯著降低CRT患者因室性心律失常導(dǎo)致的住院或病死率升高[12]。

4 血液凈化技術(shù)

曹占偉[14]經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，血液透析短時(shí)間內(nèi)顯著改善難治性心衰的臨床癥狀。血液凈化技術(shù)是通過儀器和設(shè)備將患者血液引出體外，經(jīng)過一定程序清除體內(nèi)某些代謝廢物，再將血液引回體內(nèi)的過程。血液凈化用于難治性心衰患者。可以減輕水鈉潴留，有效阻斷神經(jīng)體液激素的過度激活，減輕了心臟負(fù)荷，減少了對(duì)心臟的毒性。王蘊(yùn)若等[13]認(rèn)為，血液凈化過程中，平均右心房壓、肺動(dòng)脈壓、肺毛楔壓下降，心排血量增加。

5 體外循環(huán)支持裝置

可用于嚴(yán)重心臟事件后患(例如心臟部分切除術(shù)后休克、心肌缺血)或準(zhǔn)備進(jìn)行心臟移植患者。左室輔助裝置誕生于上世紀(jì)60年代，隨著技術(shù)的發(fā)展，該裝置變得更小、更安全、更持久。左室輔助設(shè)備提供了血流動(dòng)力學(xué)支持，可以植入體內(nèi)，使患者可以走動(dòng)并出院。國(guó)內(nèi)使用最多的非搏動(dòng)型心室輔助裝置是體外膜肺氧和(ECOM)，需要嚴(yán)格抗凝和持續(xù)監(jiān)測(cè)操作，需要專業(yè)訓(xùn)練人員。左室輔助裝置的應(yīng)用指征:(1)康復(fù)的過渡治療;(2)終末心衰病人的決策過渡治療;(3)移植過渡治療;(4)永久治療[15]。

6 心臟移植

心臟移植是目前治療頑固性心力衰竭唯一成熟的外科方法，也是目前唯一根治心力衰竭的方法。心臟移植適應(yīng)證主要是心臟功能嚴(yán)重受損的患者，最大運(yùn)動(dòng)氧耗量小于15ml/min(或小于預(yù)計(jì)正常值的50%)，或長(zhǎng)期依賴于靜脈使用正性肌力藥的患者。目前，存在的主要問題是心臟移植心臟的來源和排異反應(yīng)，患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，承受巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

7 干細(xì)胞移植

張春瑜等[16]研究骨髓自體干細(xì)胞移植治療慢性缺血性心臟病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能顯著改善LVEF(左心室射血分?jǐn)?shù))及預(yù)防左心室舒張、收縮末期容積腔徑的擴(kuò)張，并顯著降低慢性缺血性心臟病患者的死亡。該研究提示，直接心肌內(nèi)注射較經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植對(duì)LVEF改善的效果更好。

REPAIR-AMI試驗(yàn)，從德國(guó)、瑞典的17個(gè)中心入選204例心肌梗死患者，在心肌梗死5天后向患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接注入骨髓干細(xì)胞，4個(gè)月時(shí)患者左心室射血分?jǐn)?shù)提高，該治療對(duì)基線LVEF<49%的心肌梗死患者的益處更明顯，盡管該試驗(yàn)的規(guī)模小，但顯示了干細(xì)胞治療有益趨勢(shì)。正在進(jìn)行的缺血性心肌病自體成肌細(xì)胞移植研究(MAGIC)的二期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)入選300例患者，目的是確定骨骼肌成肌細(xì)胞治療能否逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心肌損害，阻止心力衰竭進(jìn)展。

從現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)得出結(jié)論，干細(xì)胞移植確實(shí)能提高心力衰竭患者的LVEF，特別是缺血性心臟病合并心力衰竭。但目前困擾干細(xì)胞移植在臨床廣泛應(yīng)用的主要問題是，干細(xì)胞存活率低和安全問題。李紅海等[17]研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在體內(nèi)存活率約為8%，移植細(xì)胞大量丟失與心肌梗死相關(guān)區(qū)域的炎癥反應(yīng)存在一定的相關(guān)性。

8 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，難治性心力衰竭患者在靜脈輸注血管活性藥物、CRT、血液凈化、體外循環(huán)裝置等只能暫時(shí)緩解患者心衰癥狀，挽救患者生命，不能長(zhǎng)期解決心力衰竭根本問題。隨著各臨床實(shí)驗(yàn)的不斷深入，移植技術(shù)、抗排斥藥物不斷進(jìn)展，干細(xì)胞移植和心臟移植會(huì)得到普遍應(yīng)用，能大幅度降低死亡率，并減少再住院率，改善生活質(zhì)量，前景光明。

[1]吳建生.多巴酚丁胺硝普鈉聯(lián)合治療難治性心力衰竭27例[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(16):100-101.

[2]付士輝，伊雙艷，朱兵，等.奈西立肽對(duì)高齡急性失代償性心力衰竭患者心、腎相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011,3(5):347-350.

[3]羅長(zhǎng)軍.硝普鈉聯(lián)合多巴胺治療難治性心力衰竭療效觀察[J].臨床合理用藥,2011,4(16):53-54.

[4]高峰，李飛，李曉莉，等.心臟再同步化治療慢性心力衰竭療效觀察[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2010，39(4):478-479.

[5]黃織春，張世新，李淑玲，等.雙心室同步起搏治療頑固性心力衰竭的臨床研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，28(5):395-397.

[6]Combes N,Marijon E,Boveda S,et al.Electrical storm after CRT implantation treated by AV delay optimization[J].J Cardiovasc Eletrophysiol,2010,21(2):211-213.

[7]Smiseth OA, Russell K, Remme EW.Pacing in heart failure patients with normol QRS: is there more to gain than resgnchronization?[J].Circulation,2009,120(17):1651-1653.

[8]Rutger J, Jeroen B,William T.Characteristics of heart failure patients associated with good and poor response to cardias resynchronization therapy a PROSPECT,Predictors of Response to CRT,sub-analysis[J].Eur Heart J,2010,30(20):2470-2477.

[9][9]Alireza N,Ali M,Abdi R.Cardiac resynchronizatioon therapy may improve symptoms of congestive.heart failure in patients without electrical or mechanical dyssynchrony[J].Ep Europace,2010, 11(1):86-88.

[10]張澍，黃德嘉，華偉，等.心臟再同步治療慢性心力衰竭的建議(2009年修訂稿)[J].中華心律失常學(xué)雜志,2006,14(2):46-58..

[11]張海澄，劉丹.從循證醫(yī)學(xué)到臨床實(shí)踐:心臟再同步化治療心力衰竭的四個(gè)熱點(diǎn)問題[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2009,23(4):283-285.

[12]梁義秀，宿燕崗.再同步化治療導(dǎo)致室性心律失常作用[J].中國(guó)心臟起搏與心電生理雜志,2009,23(4): 303-305.

[13]王蘊(yùn)若，陳茂杰，王惠新，等.血液凈化技術(shù)治療難治性心力衰竭的療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,30(14):1699-1700.

[14]曹占偉.血液透析治療難治性心衰24例臨床分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2009,5(11):69-70.

[15]Jugdutt BI.Current and novet cardiac support therapies[J].Current Heart Fail Rep,2009,6(1): 19-27.

[16]張春瑜，孫愛軍，葛俊波，等.自體干細(xì)胞移植治療慢性缺血性心臟病患者的有效性[J].中華心血管病雜志,2010,38(7):656-661.

[17]李紅敏，劉琳，梅香，等.大鼠骨髓間充干細(xì)胞移植在心肌梗死區(qū)長(zhǎng)期存活的觀察[J].中華心血管病雜志，2011,39(2):171-175.