（長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州434000）

目前隨著我國醫(yī)療技術水平的發(fā)展，廣泛應用高強度聯(lián)合化療，使得患者的長期生存率有了很大的提高。然而隨之帶來的免疫抑制狀態(tài)，尤其嚴重的粒細胞缺乏，卻大大增加了患者化療期間感染的發(fā)病率，這在應用廣譜抗生素的患者中顯得尤為突出。有文獻報道，在化療期間的血液惡性腫瘤患者中，侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI）的發(fā)病率約占10%左右[1-4]。但由于臨床癥狀的不典型，難以早期診斷，其在化療病例中的死亡率可高達30%～60%。

1 病原菌流行病學特征

隨著臨床抗真菌藥物的廣泛應用，尤其是預防性抗真菌治療，使得IFI的流行病學已經發(fā)生了很大變化，非白色念珠菌的檢出率上升，如光滑念珠菌、熱帶念珠菌等，并且發(fā)現(xiàn)耐氟康唑的曲霉菌及念珠菌的比例也在不斷增高，尤其是曲霉菌已成為繼念珠菌之后的第2位常見真菌病原體，且其中不乏一些耐藥的曲霉菌和罕見霉菌[5-6]。Taminori等進行的一項回顧性分析研究中，對456個尸檢案例(從2000年至2004年）進行研究，發(fā)現(xiàn)54例是侵襲性真菌感染，占總數(shù)的11.8%，其中38例是曲霉菌感染，占侵襲性真菌感染70%[7]。2009年歐洲1項關于真菌感染流行病學調查研究顯示，侵襲性念珠菌病(Invasive candidiasis，IC）的病死率為28%～59%，侵襲性曲霉菌病(Invasive aspergillosis，IA）的病死率為38%～80%[8]。另外，近年來，一些以往比較少見的菌種例如新型隱球菌、季也蒙念珠菌、淺白隱球酵母菌、奧莫華赤酵母菌等的檢出率亦呈逐年上升趨勢，臨床上需引起重視[9]。

2 高危因素

據(jù)國外文獻研究表明侵襲性真菌感染的主要高危因素包括：血液惡性腫瘤疾病的種類、嚴重的免疫抑制狀態(tài)、器官功能障礙、真菌接觸和定植等，其中嚴重的免疫抑制狀態(tài)常常與基礎疾病未得到有效的控制以及持續(xù)和嚴重的粒細胞缺乏有關[10-12]。丁士華等[13]在683例急性白血病患者合并真菌感染的研究中，發(fā)病47例，其中有32例發(fā)病時處于粒細胞缺乏中，占發(fā)病總人數(shù)的68.1%。而宋阿霞等[14]在對血液疾病患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險因素研究中，對451例病例、1048個可分析治療周期應用邏輯回歸進行單因素分型，發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏期間是IFI的獨立危險因素。粒細胞缺乏的程度和時間與化療強度密切相關。在朱斌等[15]的回顧性分析研究報告中，急性淋巴細胞白血病住院患兒共282例，IFI總體發(fā)生率達31.6%，在同一化療階段使用不同劑量的化療藥物，IFI的發(fā)生率具有統(tǒng)計學差異，在CAT化療階段，Ara-C劑量為100mg／m2，IFI發(fā)生率為17.2%，Ara-C劑量為1000mg／m2，IFI發(fā)生率為42.1%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。另外，有研究認為，VDLP化療期間合并致死性感染的風險明顯高于其他化療方案階段，而蒽環(huán)類化療藥物如柔紅霉素、表柔比星等連續(xù)使用也會增加致死性感染的風險[16]。在BOW等人的報道中，有65%的急性髓細胞性白血病患者因真菌感染而延誤甚至中斷化療[17]。因此，臨床需認真評估病情，合理選擇化療強度。

3 臨床特征

血液惡性腫瘤患者合并IFI時的臨床表現(xiàn)和體征往往缺乏特異性，亦可因感染病原體的種類以及感染部位的不同而呈現(xiàn)各種形式，發(fā)熱是其最為常見的臨床癥狀之一，也可能是臨床唯一的癥狀，在惡性血液病患者中，其疾病本身即可引起發(fā)熱，而在這些患者的治療過程中，大多會應用糖皮質激素，激素治療很容易掩蓋真菌感染所引起的的發(fā)熱癥狀，因此，臨床上往往很難與其他感染性疾病相鑒別。有研究表明，血液惡性腫瘤患者并侵襲性真菌感染的高發(fā)部位是呼吸系統(tǒng)，其感染發(fā)生率為38.89%～40.80%，其次是胃腸道、血液、皮膚軟組織的感染[18-19]。此外，一些特殊部位的不同真菌感染亦有其特有的臨床表現(xiàn)。一般侵襲性念珠菌感染可致肺炎、口腔炎等，亦可經血行傳播侵犯心內膜、肝脾、腎臟等，可表現(xiàn)為發(fā)熱、心動過速、呼吸急促、急進性肝功能衰竭或腎功能衰竭，有的亦可以沒有發(fā)熱癥狀。肝臟和脾臟的多發(fā)性念珠菌性膿腫則可表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、厭食及右上腹壓痛。肺部念珠菌感染大多有相關的呼吸系統(tǒng)癥狀，如咳嗽、咳痰、氣促、發(fā)紺等，嚴重者可合并肺外病變。隱球菌感染臨床多見于中樞神經系統(tǒng)，可表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱及相關精神癥狀和神經系統(tǒng)陽性體征。而一些肺部隱球菌感染者則表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難等。肺部是曲霉菌感染的高發(fā)部位，早期可表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳，后逐漸出現(xiàn)咳痰、呼吸困難、咯血、氣胸等，當侵犯腦時可出現(xiàn)驚厥、顱內出血、腦膜炎等表現(xiàn)，胸部X線片會顯示粟粒樣或結節(jié)狀陰影等改變。

4 診 斷

侵襲性真菌感染的實驗室診斷涉及多種方法，其中包括體外真菌培養(yǎng)、血清學檢測抗體抗原或代謝產物以及組織病理活檢，然而遺憾的是，其早期診斷依舊很困難。中國侵襲性真菌感染工作組參照國外相關標準，制定了 《血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第三次修訂）》[20]。侵襲性真菌感染的診斷金標準是病理診斷，其他的檢測手段還有GM(半乳甘露聚糖抗原）實驗、曲霉菌PCR檢測、肺部高分辨率CT等。肺部是最常發(fā)生IFI的部位，典型的真菌性肺炎的CT表現(xiàn)有肺部多發(fā)性結節(jié)影，偶呈粟粒樣，大小不等，分布不均，有時亦可形成 “暈輪征”“新月征”等特征性改變，一些曲霉菌肺炎的肺部CT還可呈現(xiàn)出肺部空腔或移動性腫塊影。G實驗和GM實驗是目前應用比較廣泛的診斷IFI的微生物學證據(jù)之一，在大多數(shù)曲霉菌、念珠菌、隱球菌以及酵母菌感染時能被檢出，其敏感性和特異性較高。曾淑英等[21]的研究結果顯示GM實驗的敏感性為75%，特異性為83.3%，陽性預測值為95.5%，陰性預測值為41.7%。其中GM陽性最早從血液中檢出的時間可在發(fā)病前5～8d，此時臨床癥狀還不明顯，影像學上尚未出現(xiàn)改變。另一方面，有研究表明GM實驗在支氣管肺泡灌洗液和組織活檢中敏感性高于血液檢測，故對具有高危因素的患者連續(xù)動態(tài)監(jiān)測GM實驗(2次／周），對IFI的早期診斷具有一定臨床價值。盡管如此，在一些特殊人群中亦可能存在GM實驗假陽性的情況，例如在新生兒及嬰幼兒人群中，由于雙歧桿菌在腸道定植的緣故，其假陽性率會有所偏高[22-24]。

5 治 療

由于缺乏足夠的兒童抗真菌治療的相關數(shù)據(jù)，因此兒童大多數(shù)抗真菌藥物的臨床應用建議是參照成人用藥經驗來制定的。其治療主要分為：預防治療、擬診治療、臨床診斷治療和確診治療。

5.1 預防治療

預防治療指在一般情況較差，存在嚴重免疫缺陷的真菌感染高?；颊咧?，預先使用抗真菌治療。有針對進行預防治療的文獻分析中指出，預防治療雖不能明顯降低IFI患者的總體死亡率，但是能有效減少需要應用經驗性抗真菌治療的患者，同時也使得IFI的發(fā)病率明顯降低，在一定程度上對于提高有高危因素的惡性血液病患者以及造血干細胞移植后患者的生存率是有益的[25]。在預防治療的抗真菌藥的選擇上應考慮安全性好、毒性相對小、性價比相對高的藥物，臨床常用氟康唑和伊曲康唑。其療程長短不一，主要取決于宿主危險因素的改善。有研究表明，患者的IFI發(fā)生率在應用氟康唑進行預防性治療后有了顯著降低[26]。近年來伊曲康唑因其價格便宜、安全性好、抗菌譜廣的優(yōu)勢而成為比較理想的預防治療用藥，但是氟康唑抗菌譜相對窄。另外，新版指南[20]增加了再次預防治療，即對既往有確診或臨床診斷IFI病史的血液系統(tǒng)疾病患者，在真菌感染達到完全或部分緩解后再次接受免疫抑制劑治療（如再次化療）或造血干細胞移植時，給予更為廣譜的抗真菌藥物以預防真菌感染復發(fā)?？蛇x擇既往抗真菌治療有效的藥物，包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B等。

5.2 擬診治療

擬診治療即經驗性治療，是指在長期應用糖皮質激素治療后的IFI高危因素患者，若出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱超過3d，或用廣譜抗生素治療5d仍發(fā)熱，或治療后有效但體溫降至正常3～7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，此時可經驗性抗真菌治療，同時尋找病因。臨床上惡性血液病患者合并IFI時，一般病情進展較快，預后不良，而其臨床癥狀及體征無特異性，雖有相應的實驗室檢查手段，但往往需要一定的時間，亦有可能出現(xiàn)假陰性結果，很難做出早期診斷，所以經驗性抗真菌治療就顯得尤為重要。2004年健康研究和發(fā)展協(xié)會組織在 《亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南》中提出，對于長期處于中性粒細胞減少狀態(tài)的患者，發(fā)熱持續(xù)5～7d，經初始抗細菌治療3～5d，病情無好轉，且預計中性粒細胞減少近期不會改善時，應經驗性應用抗真菌藥物[27]。故臨床上對于擬診真菌感染的高危患者，應開始經驗性抗真菌治療。袁凱鋒等在對23例急性髓細胞白血病化療后肺部侵襲性真菌感染經驗性抗真菌治療時機探討的研究中提出，化療后出現(xiàn)粒細胞缺乏并伴有肺部炎性改變的白血病患者，雖然沒有達到IFI的臨床診斷標準，且肺部CT影像學亦不符合肺部IFI的典型改變，但經驗性抗真菌治療的有效率為89.5%，而抗細菌治療的有效率僅為17.4%，且抗真菌治療有效的患者經隨訪最終確診為肺部IFI[28]，由此可見經驗性抗真菌治療的重要性。兩性霉素B和伊曲康唑是目前最為常用的臨床經驗性抗真菌治療藥物。

5.3 臨床診斷治療

臨床診斷治療即搶先治療，是指針對臨床診斷IFI的治療。盡管經驗性治療可以在一定程度上降低IFI的發(fā)生率，但過度治療是其最主要的弊端。根據(jù)病情輕重可單一用藥，也可聯(lián)合應用[29]。廣譜抗真菌藥有伏立康唑和伊曲康唑，適用于曲霉菌、念珠菌、新型隱球菌等引起的IFI的治療。兩性霉素B是IFI的標準治療，但是其最大的不良反應即為腎臟毒性，而兩性霉素B脂質體能克服大部分兩性霉素B的不良反應。有研究表明，在持續(xù)中性粒細胞減少的發(fā)熱病人中應用兩性霉素B脂質體抗真菌治療的臨床療效與兩性霉素B無明顯差異，但兩性霉素B的腎臟毒性則明顯高于兩性霉素B脂質體[30]。因此，臨床上對于不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者(如腎功能嚴重損害及無法耐受其副作用），可考慮換為兩性霉素B脂質體治療。

5.4 確診治療

確診治療指對已明確真菌病原菌的IFI的患者，針對感染的真菌種類，同時結合患者的臨床癥狀及耐受程度，選擇合適有效的抗真菌藥物進行足量、足療程的靶向治療。

6 療效評判標準

在新版指南中，新增了抗真菌治療的療效評判標準。總體分為有效(success）和無效(failure）兩類，其中有效又分為完全緩解(complete response，CR）和部分緩解(partial response，PR）。臨床上需正確理解和應用抗真菌治療的療效評判標準，從而為臨床治療提供更多經驗和依據(jù)。

7 結 語

惡性血液病患者由于疾病本身的原因，機體的免疫功能常處于低下狀態(tài)，高強度聯(lián)合化療及免疫抑制劑的應用和造血干細胞移植術的廣泛開展，導致嚴重的免疫缺陷，使得這一類人群成為侵襲性真菌感染的主要對象，嚴重影響他們的臨床療效，降低了他們的生存質量，甚至威脅他們的長期生存，因此，臨床醫(yī)生應高度重視，積極控制高危因素，合理選擇化療強度，嚴格評估臨床病情，爭取做到對IFI早診斷，早治療，防止復發(fā)，從而提高患者的生存質量。

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