趙佳平 胡海立 侯米莎 張彥芳

肝硬化患者肝細胞受到病原微生物和化學毒物侵害后，由于直接毒性作用或細胞內酶系統(tǒng)的抑制，藥物代謝功能降低。導致其麻醉用藥量及麻醉深度不易掌控，麻醉風險增加，拔管及蘇醒時間延長。本文以肝硬化門脈高壓，脾切除，食道靜脈橫斷手術患者40例為觀察對象，探討腦電雙頻指數(BIS)在肝硬化全憑靜脈麻醉中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取肝硬化門脈高壓，脾切除及食道賁門、胃底靜脈斷流手術患者40例，男28例，女12例;年齡37～65歲。所有患者肝功能Child-Pugh分級均為B級。按手術順序隨機分為BIS組和對照組，每組20例。

1.2 麻醉方法 所有患者術前注射安定10 mg，阿托品0.5 mg，入室后建立靜脈通路，輸入復方乳酸林格氏液，連接歐美達S/5 Avance麻醉機監(jiān)護儀，監(jiān)測心電圖，無創(chuàng)血壓，血氧飽和度，呼氣末二氧化碳分壓，行橈動脈穿刺有創(chuàng)血壓監(jiān)測。BIS組常規(guī)清潔額頭皮膚將監(jiān)測電極貼于患者前額正中，左側眉弓上2 cm，左眼角外1 cm處，連接麻醉深度監(jiān)護儀持續(xù)監(jiān)測。

1.2.1 麻醉誘導及麻醉管理:2組患者均靜脈給予格拉司瓊3 mg后依次靜脈注射咪唑安定0.2～0.3 mg/kg，舒芬太尼0.3 ～0.4 μg/kg，用 Module Dps Orchestra IS3 泵輸注丙泊酚3 μg/ml血漿靶控(TCI)。BIS組患者BIS值55±5時，對照組患者意識消失后靜脈注射順式阿曲庫安0.1 mg/kg，3 min后對照組行氣管插管，BIS組患者BIS值40～50行氣管插管。2組患者插管后均連接歐美達S/5 Avance型麻醉機控制呼吸。術中丙泊酚3 μg/ml血漿靶控(TCI)，間斷靜脈注射舒芬太尼0.2 μg/kg，順式阿曲庫銨 0.04 ～ 0.06 mg/kg。術中根據監(jiān)測情況輸注復方乳酸鈉林格氏液，萬汶，維持循環(huán)穩(wěn)定，手術結束前30 min停止使用舒芬太尼及順式阿曲庫銨，縫合皮膚停用丙泊酚。術中心率低于50次/min時靜脈注射阿托品0.5 mg，血壓低于術前20%時予多巴胺20 mg 0.9%氯化鈉溶液稀釋20 ml泵入，根據血壓情況調整用量。術畢自主呼吸恢復后靜脈注射阿托品0.5 mg，新斯地明1 mg拮抗殘留的肌松作用。

1.2.2 麻醉深度:BIS組根據BIS值調整麻醉藥劑量，使BIS維持在50±5;對照組根據血壓、心率變化調整丙泊酚用劑量維持患者循環(huán)穩(wěn)定及麻醉深度。

1.2.3 監(jiān)測指標:記錄患者誘導前(T0)、誘導后(T1)、手術30 min(T2)、術畢(T3)、拔管時(T4)平均動脈壓、心率變化及麻醉期間丙泊酚、舒芬太尼、阿曲庫銨的總用量，記錄拔管時間、清醒時間，所有患者手術室完全清醒后返回病房。術后24 h隨訪患者術中知曉情況。

1.3 統(tǒng)計學分析應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組拔管時間、清醒時間、手術時間比較 2組拔管時間和清醒時間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。2組手術時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組手術各時段時間比較n=20，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.01

?

2.2 麻醉誘導及手術期間平均動脈壓、心率的變化 2組患者誘導時(T1)的平均動脈壓均有所下降，但對照組下降的幅度明顯大于BIS組，在其他各時點對照組平均動脈壓波動較明顯。2組患者心率變化差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組各時段平均動脈壓和心率情況比較n=20，±s

表2 2組各時段平均動脈壓和心率情況比較n=20，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

?

2.3 麻醉藥用量情況 丙泊酚、舒芬太尼、順式阿曲庫銨總用量比較，BIS組用藥量少于對照組(P＜0.01)。見表3。

表3 麻醉藥用量比較n=20，±s

表3 麻醉藥用量比較n=20，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.01

?

2.4 不良反應比較 麻醉期BIS組有2例患者需要多巴胺泵入調整血壓，1例患者應用阿托品調整心率。對照組有5例患者需要多巴胺泵入調整血壓，3例患者應用阿托品調整心率。2組患者術后隨訪均未出現術中知曉。

3 討論

肝硬化的主要特征是由于肝組織的損害，引起彌漫的結締組織增生和結節(jié)形成，導致正常肝小葉結構破壞和肝內循環(huán)障礙。

3.1 肝硬化對麻醉藥代謝影響 肝臟是機體中最大的實質器官，參與體內物質和能量代謝。圍術期絕大多數藥物都要在肝臟進行生物轉化，藥物代謝酶是參與各種化學物質在體內生物轉化的重要酶系，可分為Ⅰ相酶和Ⅱ相酶。Ⅰ相酶主要為細胞色素P450(CYP450)，催化底物的氧化、還原、水解反應，使其代謝激活或滅活;而Ⅱ相酶主要為谷胱甘肽巰基轉移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶等參與結合反應，加速藥物或化學毒物本身及代謝產物以結合物的形式排出體外。CYP450代謝酶主要在肝臟合成，肝臟中活性最高。Ⅱ相酶也主要在肝臟中分布［1］。肝臟在疾病狀態(tài)下將影響很多藥物的代謝。人體內參與外源物代謝的CYP450s主要是P450I-IV家族中的同工酶，包括 CYPlA2、CYP2C9/10、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4等［2］。CYP3A是人體CYP450家族中酶蛋白含量最高的酶，成人體內主要有CYP3A4和CYP3A5，而CYP3A7主要分布在胎兒體內。成人體內分布于肝臟和腸道的主要是CYP3A4，而CYP3A5則主要分布在腎臟。地西泮、咪唑安定、芬太尼等臨床常見靜脈全麻藥的主要靶酶均為CYP3A4，因此肝硬化患者CYP3A4下降［3］，將減慢上述藥物脫烴和羥化反應的速率，使其代謝明顯降低。

有學者從人體肝臟中分離出肝微粒體酶，其亞型參與了丙泊酚 的 代 謝，包 括 CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYPlA2，并指出CYP2C9至少參與了丙泊酚50%的氧化代謝，尤其是在較低的底物濃度時。CYP2C9在人體中主要分布于肝臟、腎臟和小腸。

目前有研究證實丙泊酚主要通過肝臟代謝，90%以上的藥物與肝內葡萄糖醛酸或硫酸結合，形成1'或4'-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚，主要從尿液中排出。阿曲庫銨和順式阿曲庫銨，主要通過Hofmann消除，不依賴肝臟清除，在肝硬化患者可常規(guī)使用。由于影響麻醉藥代謝的因素十分復雜，攝取、分布、結合、消除等諸多環(huán)節(jié)都很重要，但肝硬化患者藥酶含量及活性的改變從生物轉化的根本環(huán)節(jié)上決定了藥物的清除速率和效率，是用藥時必須考慮的一個關鍵因素［5］。提示我們在肝硬化患者臨床麻醉時應從藥酶改變這一角度考慮減低患者的麻醉藥用量。

3.2 BIS在肝硬化患者麻醉中的應用 肝病患者由于肝臟藥物代謝障礙，術中恰當的麻醉用藥和麻醉深度非常必要，既要避免增加患者的肝臟負擔，又要防止術中知曉的發(fā)生。由于鎮(zhèn)靜藥，肌松藥和鎮(zhèn)痛劑等藥物的聯合麻醉，傳統(tǒng)的依靠血壓、心率、肌肉松弛度等臨床體征判斷麻醉深度方法已經不能確切的反映麻醉的深度。肝硬化患者的生理病理特點導致麻醉深度不易控制，在全麻期間對患者麻醉深度的監(jiān)測尤為重要。

BIS是通過復雜的數學方法分析不同頻率腦電波的諧波與時相關系，基于對大量臨床數據的分析，將相互獨立的腦電變量整合為一個一維變量來反應鎮(zhèn)靜與催眠深度［6－8］。臨床研究顯示，BIS與作用于大腦皮質的藥物如丙泊酚、咪唑安定、七氟醚之間均存在很好的相關性，可評價麻醉深度［9，10］。

BIS是衡量麻醉藥鎮(zhèn)靜程度的量化指標，借助BIS監(jiān)測可降低麻醉知曉率80%以上［11］。85≤BIS值≤100代表正常狀態(tài)，65≤BIS值＜85代表鎮(zhèn)靜狀態(tài)，40≤BIS值＜65代表麻醉狀態(tài)，低于40可能呈現爆發(fā)抑制［12］，一般認為，40≤BIS值 ＜65患者處于較滿意麻醉狀態(tài)。

本研究中應用BIS監(jiān)測減少了丙泊酚、舒芬太尼和順式阿曲庫銨用量，縮短麻醉拔管及清醒時間，患者均未出現術中知曉。對于肝硬化患者應用BIS監(jiān)測麻醉深度，可以科學的指導麻醉用藥，實現用藥個體化，減少由于肝硬化患者藥物代謝延遲，造成的用藥過量、蘇醒困難或由于片面考慮患者肝功能的問題，減少用藥量造成的術中知曉，給患者帶來嚴重傷害。總之，麻醉中合理應用BIS監(jiān)測可預防麻醉過深，提高肝硬化患者麻醉安全性，減輕患者肝臟負擔。

1 杜冠華主編.實驗藥理學.第1版.北京:中國協和醫(yī)科大學出版社，2004.280-288.

2 譚志榮，周淦，周宏灝，等.慢性肝疾病對肝CYP450酶活性的影響.中國新藥雜志，2008，17:1203-1205.

3 Shibuya M，Echizen H，Kubo S，et al.Reduced urinary 6beta-hydroxycortisol to cortisol ratios in patients with liver cirhosis.Hepatol Res，2003，26:28-33.

4 陶國才，顧健騰，陳毅飛，等.麻醉藥肝外代謝研究進展.第十二次長江流域暨華東六省一市麻醉學術會議論文集.2007.190-195.

5 Wrighton SA，Jones DP，Kelly SD，et al.The human drug metabolizing cytochromes P450.J Pharmacokinet Biopharm，1996，24:461-469.

6 Kissin L.Depth of anesthesia and bispectral index monitoring.Anesth Analg，2000，90:1114-1117.

7 林雪，李立環(huán).腦電雙頻指數與丙泊酚麻醉.臨床麻醉學雜志，2006，22:319-320.

8 劉靖，米衛(wèi)東，張宏.聽覺誘發(fā)電位指數、腦電雙頻指數及心血管反應評估“過淺麻醉”的價值.臨床麻醉學雜志，2006，22:403-405.

9 褚淑娟，姚尚龍.腦電雙頻指數在麻醉深度監(jiān)測中的研究進展.國外醫(yī)學麻醉學與復蘇分冊，2005，26:170-173.

10 Rinaldi S，Consales G，De Gaudio AR.State entropy and bispectral in-dex:correlation withend tidal sevoflurane concentrations.Minerva Anestesiol，2007，73:39-48.

11 Myles PS，Leslie K，McNeil J，et al.Bispectral index monitoringto prevent awareness during anesthesia:the B-ware randomindeed controlled trail.Lancet，2004，363:1757-1763.

12 Struys MM，Jensen EW，Smith W，et al.Performance of the ARX-derived auditory evoked potential index as an indicator of anesthetic depth:a comparison with bispectral index and hemodynamic measures during propofol administration.Anesthesiology，2002，96:803-816.