曾銀鳳，黃晴菲，鄒 勝，向 靜，朱 槿，鄧金根，王啟衛(wèi)

(1.中國科學(xué)院成都有機化學(xué)有限公司，四川成都 610041;2.中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100039)

泮托拉唑{5-二氟甲氧基-2-［(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基］亞磺?；?1H-苯并咪唑(1)}是一種抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎等與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病。1具有一個含硫的手性中心，目前臨床上應(yīng)用的是其消旋體鈉鹽。

研究證明(S)-構(gòu)型的泮托拉唑［(S)-1］比其消旋體［(R，S)-1］和(R)-1療效更好、生物利用度更高、毒副作用更低［1～5］。目前報導(dǎo)的(S)-1的制備方法主要有手性拆分［6～8］和不對稱氧化［9～14］。其中不對稱氧化法更綠色和經(jīng)濟，但仍存在金屬或者配體價格昂貴，對映選擇性不夠理想，催化劑用量大，反應(yīng)溫度低和成本高等缺點。因此，研究高效的不對稱催化氧化法制備(S)-1具有重要意義。

本課題組發(fā)展了一種用于不對稱催化氧化制備手性拉唑類產(chǎn)品的有效方法［15，16］。本文在文獻［15，16］方法的基礎(chǔ)上，研究了不對稱催化氧化制備(S)-1。以泮托拉唑硫醚為原料，(2S，3S)-N，N'-二芐基-酒石酸二酰胺(L-1)和Ti(O-Pri)4形成的手性絡(luò)合物為催化劑，枯烯過氧化氫(CHP)為氧化劑，用不對稱催化氧化法制備了(S)-1(Scheme 1)，轉(zhuǎn)化率87%，純化后化學(xué)純度＞99.5%，光學(xué)純度＞99.5%，硫醚含量 ＜0.1%，砜含量 ＜0.1%，(S)-1質(zhì)量達到FDA同類產(chǎn)品要求。

改進工藝穩(wěn)定，具有工業(yè)化前景。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Buchi B-545型熔點儀(溫度未校正);Bruker-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標);Waters-Breeze或Beckman 334型高效液相色譜儀(手性AD柱或KR100-5CHI-TBB柱，Daicel Chemical Industries);Perkin-Elmer-341型自動旋光儀;DZF-6050型真空干燥箱。

所用試劑均為工業(yè)品;水為自來水。

1.2 合成

在反應(yīng)瓶中加入(R，S)-1 55.1 g(150 mmol)，L 29.6 g(90 mmol)和甲苯 300 mL，攪拌下于80℃加入 Ti(O-Pri)413.5 mL(45 mmol)，反應(yīng)1 h。加 H2O 0.65 mL，于30℃慢慢滴加CHP 54 mL(300 mmol)，滴畢，反應(yīng)至終點(TLC檢測)。用飽和硫代硫酸鈉溶液終止反應(yīng)，經(jīng)后處理和純化得淡黃色固體(S)-1，收率68%，轉(zhuǎn)化率87%，化學(xué)純度 ＞99.5%(歸一法，測定波長254 nm)，光學(xué)純度 99.5%(測定波長 254 nm)，硫醚含量 ＜0.1%，砜含量 ＜0.1%(HPLC)，m.p.90 ℃ ～100 ℃(分解)，［α］20D-113.5°(c0.4，甲醇);1H NMR δ:13.77(br s，1H)，8.15(d，J=5.5 Hz，1H)，7.68(d，J=8.6 Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.25(t，J=74.3 Hz，1H)，7.14 ～7.17(m，1H)，7.10(d，J=5.5 Hz，1H)，4.66，4.72(AB-system，J=13.1 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

(1)配體

用手性酒石酸或者酒石酸二乙酯與相應(yīng)胺反應(yīng)，制備了10種手性酒石酸酰胺配體L-n(Chart 1)。反應(yīng)條件同1.2，考察上述10種手性酰胺配體對反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn):用這10個手性配體催化得到的(S)-1的對映選擇性在8% ～96%，亞砜含量在9% ～87%，副產(chǎn)物砜的含量在0.9% ～3.5%。催化效果最好的是 L1［(2S，3S)-N，N'-二芐基-酒石酸二酰胺］，能夠獲得大于96%的對映選擇性，轉(zhuǎn)化率遠超過其它配體。

Chart 1

(2)溶劑

以L1為配體，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以甲苯為溶劑的反應(yīng)結(jié)果最好，轉(zhuǎn)化率87%，對映選擇性96.2%。最佳反應(yīng)溶劑為甲苯。

(3)氧化劑用量

以L1為配體，甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察氧化劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，CHP用量為1.5 eq.，還有較多硫醚沒反應(yīng)完;用量在 2.5 eq.時，反應(yīng)效果與 2.0 eq.相近，而且會增加砜的含量，而副產(chǎn)物砜在后處理過程中很難除去，會增加后處理的困難。氧化劑的最佳用量為 2.0 eq.。

表1 溶劑對反應(yīng)的影響aTable 1 Effect of solvent on reaction

表2 氧化劑用量對反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of oxidant amount on reaction

3 結(jié)論

用鈦-酒石酸酰胺衍生物為催化劑不對稱催化氧化泮托硫醚制備了(S)-泮托拉唑。最佳反應(yīng)條件為:以(2S，3S)-N，N'-二芐基-酒石酸二酰胺為配體，甲苯為溶劑，枯烯過氧化氫為氧化劑(用量2.0當量)。在最佳反應(yīng)條件下制備的(S)-泮托拉唑，對映選擇性大于96.5%，亞砜含量大于87%。對反應(yīng)液進行簡單的后處理就可以獲得對映體過量大于99.5%，亞砜含量大于99.5%，單一雜質(zhì)小于0.1%的(S)-泮托拉唑。

［1］Gray N M，Mass M.Methods and compositions for treating gastrc disorders using optically pure(-)pantoprazole［P］.US 5 888 535，1999.

［2］Cao H，Wang M W，Sun L X，et al.Pharmacodynamic comparison of pantoprazole enantiomers:Inhibition of acid-related lesions and acid secretion in rats and guinea-pigs［J］.Journal of Pharmacy and Pharmacology，2005，57:923 -927.

［3］Cao H，Wang M W，Jia J H，et al.Comparison of the effects of pantoprazole enantiomers on gastric mucosal lesions and gastria epithelial cells in rats［J］.Journal of Health Science，2004，50(1):1 -8.

［4］Pai V G，Pai N V，Thacker H P，et al.Comparative clinical trial ofS-pantoprazole versus racemic pantoprazole in the treatment of gastro-esophageal reflux disease［J］.World Journal of Gastroenterol，2006，12(37):6017-6020.

［5］Konstanz R，Leinfelden-Echterdingen I A K，Radolfzell M S，et al.Dosage form containing(S)-pantoprazole as active ingredient［P］.US 20 110 171 303 A1，2011.

［6］趙志全.S-泮托拉唑及鹽的新制備方法［P］.CN 101 597 277 A，2009.

［7］蘇曉霞.光學(xué)純泮托拉唑的制備方法［P］.CN 101 343 267 A，2009.

［8］Bandi P R，Kura R R，Rapolu R R，et al.Optical resolution of substituted 2-(2-pyridinylmethylsulphinyl)-1H-benzimidazoles［P］.WO 2 011 042 910 A2，2011.

［9］Larsson M E，Stenhede U J，Sorensen H，et al.Process for synthesis of substituted sulphoxides［P］.US 5 948 789，1999.

［10］Larsson E M，Stenhede U J，Sorensen H，et al.Process for synthesis of substituted sulphoxides［P］.WO 9 602 535 A1，1996.

［11］Kohl B，Muller B，Steffen R.Process for preparing(S)-pantoprazole［P］.US 20 060 167 262 A1，2006.

［12］王慶河，程卯生.手性亞砜類化合物的制備方法［P］.CN 101 012 141 A，2007.

［13］Moreshwar G M，Sudarshan M G，Dagesing M R，et al.A process of sulfoxidation of biologically active compounds［P］.WO 2 008 152 462 A1，2008.

［14］Jiang B，Zhao X L，Dong J J，et al.Catalytic asymmetric oxidation of heteroaromatic sulfides with tertbutyl bydroperoxide catalyzed by a titanium complex with a new chiral 1，2-diphenylethane-1，2-diol ligand［J］.European Journal of Organic Chemistry，2009:987-991.

［15］Liao J，Tian T，Huang Q F，et al.Process for preparing sulfoxide compounds［P］.WO 2 009 114 981，2009.

［16］Che G Y，Xiang J，Tian T，et al.Catalytic asymmetric oxidation of 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulfides with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complex with(S，S)-N，N'-dibenzyl tartramide ligand［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2012，23:457 -460.