劉 兵，杲 婷，張偉萍，史海健

(南京工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京 210009)

阿加曲班【(2R，4R)-4-甲基-1-{N2-［(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?2-精氨酰基}-2-哌啶羧酸(Ⅰ，Chart 1)】是一種選擇性的直接凝血酶抑制劑，并具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能、抑制血管收縮、下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子［1～3］，可用于缺血性腦梗死急性期病人的抗凝治療等。

Ⅰ由L-精氨酸衍生化而成，包含精氨酸(A)，哌啶B)，喹啉(C)的三腳架結(jié)構(gòu)。其中的結(jié)構(gòu)片段哌啶環(huán)衍生物的合成研究非常重要［5，6］，尤其是羧基和甲基構(gòu)型的構(gòu)建對(duì)合成Ⅰ至關(guān)重要。目前，對(duì)單一構(gòu)型的4-甲基-2-哌啶甲酸的合成主要集中在活性較強(qiáng)的兩個(gè)中間體(4a和4b)及其衍生物的研究，并已成為國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)［7，8］。

本文以具有重要活性的Ⅰ的中間體(2R，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4a)為目標(biāo)分子，設(shè)計(jì)了一條簡短、易行的合成路線:首次以S-(-)-α-苯乙胺(1)為原料，3?分子篩為除水劑，采用一鍋法合成了 1-(1-芐基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二氫哌啶(3)，收率58.7%。以10%Pd/C為催化劑，對(duì)3進(jìn)行催化氫化脫芐合成了4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4，Scheme 1)，收率96%;4通過減壓分餾得 4a，含量 95%，d/e為 90%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和MS確證。

Scheme 1

Chart 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker MD 300(或500)MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片);雙聚焦 VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀(70 eV)。

所用試劑均為分析純，其中二氯甲烷用前經(jīng)干燥除水。

1.2 合成

(1)3的合成

在三口燒瓶中加入乙醛酸乙酯6.6 g(63.6 mmol)和甲苯7.6 mL，攪拌下回流反應(yīng)30 min。加入經(jīng)活化的3?分子篩14.8 g和二氯甲烷100 mL，于 0 ℃滴加 1 7.9 g(63.6 mmol)，滴畢，于 0℃反應(yīng)1 h(TLC監(jiān)測(cè))。加入異戊二烯8.8 g(127.2 mmol)，于 -78℃ 依次滴加三氟醋酸(TEA)7.3 g(63.6 mmol)和三氟化硼乙醚 9.2 g(63.6 mmol)，滴畢，于-78℃反應(yīng)3 h。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至 pH 7～8，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)快速硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=60∶1］純化得白色固體 3 10.2 g，收率 58.7%，m.p.40℃ ～41℃，［α］- 2.6°(c1.0，CHCl3);1H NMR δ:7.18 ～ 7.35(m，5H)，5.25(brs，1H)，4.16(q，J=7.1 Hz，2H)，4.04(dd，J=6.5 Hz，2.2 Hz，1H)，3.96(q，J=6.7 Hz，1H)，3.16 ～3.12(m，1H)，2.93(d，J=16.5 Hz，1H)，2.56 ～ 2.52(m，1H)，2.32(d，J=16.9 Hz，1H)，1.66(s，3H，CH3)，1.34(d，J=6.7 Hz，3H，CH3)，1.26(t，J=7.1 Hz，3H，CH3);IR ν:3 058，3 026(=CH)，2 971，2 927，1 732(C=O)，1 485，1 460(C=C)，1 373(C -H)，1 184，1 155(C -N)，1 043，1 030，752，697 cm-1;MSm/z:274{［M+H］+，100%}。

(2)4的合成

在圓底瓶中加入3 50 mg(0.18 mmol)和乙酸乙酯10 mL，攪拌使其溶解;加入10%Pd/C 10 mg，于室溫/101.4 kPa條件下加氫反應(yīng)10 h。硅藻土助濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，合并濾液與洗液，減壓除去溶劑得無色油狀液體4 29 mg，收率96%，1H NMR驗(yàn)證4為trans/cis(13/87)的混合物。將其減壓分餾(柱長40 cm，外溫115℃)，收集餾份1［(83℃ ～85℃)/0.933 kPa］和餾份2［(92 ℃ ～93 ℃)/0.933 kPa］，經(jīng)1H NMR 驗(yàn)證，餾份1中trans/cis=35/65，餾份2中trans/cis=5/95，即餾份2以4a為主。4a:［α］+14.0°(c5，EtOH);1H NMR δ:4.16(q，2H)，3.29 ～3.27(m，1H)，3.15 ～ 3.14(m，1H)，2.62 ～2.60(m，1H)，1.98 ～ 1.96(m，1H)，1.87(s，1H)，1.49 ～1.62(m，2H)，1.27(t，3H)，1.11 ～1.05(m，2H)，0.95(d，J=6.6 Hz，3H);IR ν:2 959，2 927(C -H)，2 846，1 735(C=O)，1 456，1 380(變形 C -H)，1 267，1 181(酯基C -O)，1 127(C -N)，1 098，1 024，793 cm-1;MSm/z172{［M+H］+，100%}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

采用兩種方法合成3。按文獻(xiàn)［9，10］方法分步由1合成2，再合成3;采用本文設(shè)計(jì)的一鍋法直接由1合成3。兩種方法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。由表1可見，一鍋法縮短了反應(yīng)時(shí)間(由35 h縮短至3 h)，提高了收率(由44%提高至58.7%)，但反應(yīng)溫度則由室溫降至-78℃。

表1 兩種方法的結(jié)果對(duì)比Table 1 Comparison of result of two methods

在合成4時(shí)，采用催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)的立體化學(xué)為順式加氫，所以主要得到順式產(chǎn)物。通過1H NMR和IR分析可以看出，粗品4中，trans/cis=13/87。由于兩個(gè)異構(gòu)體的極性差異不大，經(jīng)多次條件實(shí)驗(yàn)和工藝優(yōu)化，選用了減壓分餾的方法，可得到trans/cis=5/95(1H NMR分析)，其［α］+14.0°(c=5，EtOH)，而文獻(xiàn)［16］值則為 +11.5°，由此可見分餾所得的的比旋光度較高，說明其中4a含量居多。當(dāng)Ⅰ中4-甲基-2-哌啶甲酸的構(gòu)型為(2R，4S)時(shí)，活性較高，其凝血酶抑制指數(shù)為 0.24 μM［11］，僅次于 4b 的凝血酶抑制指數(shù)(0.019 μM)。

3 結(jié)論

(1)以S-(-)-α-苯乙胺為原料，3? 分子篩為除水劑，一鍋法合成了 1-(1-芐基)-6-乙氧羰基-4-甲基-3，4-二氫哌啶(3)，簡化了實(shí)驗(yàn)操作，收率由文獻(xiàn)的44%提高至58.7%。

(2)以10%Pd-C為催化劑(用量為底物的20%)，由 3 一步合成了 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(4)，trans/cis=13/87，收率96%。

(3)通過減壓分餾的方法成功分離出了cis-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，含量 95%;另外，經(jīng)旋光度比較，其中主要異構(gòu)體為(2R，4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯。

該合成路線簡短、經(jīng)濟(jì)、收率高。該方法易于放大生產(chǎn)。

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