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        新型含氟嘧啶胺類衍生物的合成及其抑菌活性*

        2013-03-26 06:05:08楊曉云周琢強(qiáng)徐漢虹
        合成化學(xué) 2013年3期
        關(guān)鍵詞:氧基含氟嘧啶

        殷 帥,楊曉云,張 敏,周琢強(qiáng),徐漢虹

        (1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué) a.天然農(nóng)藥與化學(xué)生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室;b.理學(xué)院,廣東廣州 510642)

        嘧啶類化合物具有抗真菌、促進(jìn)植物生長調(diào)節(jié)的作用,可用于制備殺蟲劑、除草劑和殺菌劑等。其分子設(shè)計、合成與生物活性研究是雜環(huán)化合物研究中的一個十分活躍的領(lǐng)域,廣泛受到醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)制人員的關(guān)注[1]。由于氟原子具有模擬、電子、阻礙及脂溶性滲透等特性,將氟原子或含氟基團(tuán)引入雜環(huán)類化合物中,可使其生物活性倍增[2~5]。大多含氟嘧啶類農(nóng)藥具有高效低毒、低殘留、對環(huán)境友好的特點(diǎn),例如內(nèi)吸性殺菌劑氟嘧菌酯。

        利用已知中間體進(jìn)行氟化改造,用亞活性結(jié)構(gòu)拼接法將不同生物活性的基團(tuán)集于同一分子中,是創(chuàng)制新含氟農(nóng)藥的一個重要方法[6]。2-氨基-4,6-二取代嘧啶類化合物是一類重要的農(nóng)藥中間體,本文為了尋找具有生物活性的新型嘧啶類化合物,設(shè)計將三氟乙氧基引入2-氨基嘧啶結(jié)構(gòu)中,采用亞活性結(jié)構(gòu)拼接法,以廉價鹽酸胍和丙二酸二乙酯為起始原料,經(jīng)環(huán)合、羥基氯代、三氟乙氧基化等反應(yīng),設(shè)計并合成了10個新型的含氟嘧啶胺類化合物(3a,3b,5c,5d,5g,6a,6b,6e,6f,6h,Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR 和GC-MS表征。并測定了3~6對香蕉枯萎病、水稻稻瘟病、馬鈴薯早疫病、枇杷灰斑病和煙草炭疽病的抑菌活性。

        Scheme 1

        1 實(shí)驗部分

        1.1 儀器與試劑

        RY-1G型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 6890NGC/5975 MS型氣質(zhì)聯(lián)用儀[70 eV,HP-5MS為色譜柱(30 m ×0.32 mm ×0.25 μm)];三用紫外分析儀。

        所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1)2-氨基-4,6-二羥基嘧啶(1)的合成

        在配備冷凝管和無水氯化鈣干燥管的圓底燒瓶中加入無水乙醇150 mL,攪拌下分批緩慢加入切好的金屬鈉2.7 g(115 mmol),待金屬鈉全部溶解后,冷卻至室溫。加入鹽酸胍5 g(52.5 mmol),緩慢滴加丙二酸二乙酯10.4 g(52.5 mmol)的乙醇(30 mL)溶液,滴畢,回流反應(yīng)3 h。抽濾,濾液蒸除溶劑,殘余物與濾餅合并,用水(200 mL)溶解,用冰醋酸調(diào)至pH 6~7后置冰箱中冷凍結(jié)晶。抽濾,濾餅于60℃干燥得白色粉末1 5.6 g,收率85.4%,m.p.> 300 ℃;1H NMR δ:10.51(s,2H,OH),6.69(s,2H,NH2),4.43(s,1H,PyH)。

        (2)2-氨基-4,6-二氯嘧啶(2)的合成

        在圓底燒瓶中加入1 3 g(23.8 mmol),1,2-二氯乙烷80 mL,攪拌下加入三乙胺5.92 g(52.4 mmol),緩慢滴加 POCl34.9 mL(52.4 mmol)的1,2-二氯乙烷(20 mL)溶液(約30 min);回流反應(yīng)5 h。蒸除溶劑,殘余物加冰水(80 mL),用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性,抽濾,濾餅用冷水洗滌得A。合并濾液與洗液,用1,2-二氯乙烷(3×20 mL)萃取,合并有機(jī)層,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,殘余物與A合并,干燥得褐色固體2 2.8 g,產(chǎn)率72.3%,m.p.223 ℃ ~225 ℃;1H NMR δ:7.59(s,2H,NH2),6.85(s,1H,PyH)。

        (3)2-氨基-4-氯-6-三氟乙氧基嘧啶(3)的合成

        N2保護(hù),在反應(yīng)瓶中加入金屬鈉0.92 g和甲苯20 mL,攪拌下升溫至100℃反應(yīng)30 min。迅速降至室溫制得金屬鈉沙,針筒注射器吸取甲苯切換無水THF作溶劑,加入三氟乙醇3 g,待鈉沙全部溶解后,蒸除溶劑,真空干燥得三氟乙醇鈉備用。

        N2保護(hù),在三口瓶中加入 2 3.0 g(18.3 mmol),三氟乙醇鈉 2.4 g,KI 0.5 g和無水 THF 60 mL,回流反應(yīng)6 h(TLC跟蹤)。抽濾,濾液旋蒸除THF,殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]分離得白色固體3a 3.8 g,收率 74.5%,m.p.94 ℃ ~95 ℃;1H NMR δ:7.26(s,2H,NH2),6.28(s,1H,PyH),5.01 ~ 4.89(q,2H,CH2CF3);IR ν:3 510,3 307,3 179,1 635,1 563,1 489,1 445,1 174,1 112 cm-1;GC-MSm/z(%):227(M+,100),192(15),158(82),129(15),92(11),67(15),43(15)。

        用類似的方法合成黃色固體2-氨基-4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(4)4.2 g,收率 71.3%,m.p.21 ℃ ~ 22 ℃;1H NMR δ:6.96(s,2H,NH2),5.65(s,1H,PyH),4.98 ~4.90(q,4H,CH2CF3);IR ν:3 537,3 433,2 924,1 623,1 592,1 442,1 271,1 161,960 cm-1;GC-MSm/z(%):291(M+,100),272(22),222(98),193(18),95(13),68(16),32(18)。

        (4)6的合成(以6a為例)

        在圓底燒瓶加入4 0.3 g(1 mmol)和無水THF 15 mL,攪拌使其溶解。冰浴冷卻下加入氫化鈉0.2 g(4 mmol),攪拌30 min。滴加溴丙烯0.3 g(2.2 mmol)的無水 THF(10 mL)溶液,滴畢,回流反應(yīng)1 h[TLC跟蹤,展開劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1)]。抽濾,濾餅用乙醚洗滌,合并洗液和濾液,蒸除溶劑,殘余物用乙醚溶解,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸除溶劑得N,N-二丙烯基-2-氨基-4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(6a)。

        用類似的方法合成6b,6e,6f。用3替代4,用類似的方法合成5c,5d和5g。

        N-苯甲基-2-氨基-4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5c):白色針狀固體,產(chǎn)率 58.9%,m.p.108 ℃ ~109 ℃;1H NMR δ:8.35(d,J=107.8 Hz,1H,NH),7.27(dd,J=47.6 Hz,6.5 Hz,5H,PhH),6.32(d,J=31.9 Hz,1H,PyH),4.96(dt,J=26.6 Hz,9.0 Hz,2H,CH2CF3),4.46(t,J=8.3 Hz,2H,CH2);IR ν:3 271,3 104,2 963,1 598,1 582,1 486,1 473,1 270,1 171,1 090,801 cm-1;GC-MSm/z(%):317(M+,100),234(36),131(12),106(46)。

        N,N-二苯甲基-2-氨基-4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5d):淡黃色固體,產(chǎn)率69.4%,m.p.91 ℃ ~93 ℃;1H NMR δ:7.31(m,J=26.5 Hz,16.6 Hz,7.1 Hz,10H,PhH),6.44(s,1H,PyH),4.97 ~ 4.90(q,2H,CH2CF3),4.79(s,4H,CH2);IR ν:2 920,1 610,1 572,1 521,1 488,1 270,1 170,1 100,793 cm-1;GC-MSm/z(%):407(M+,39),316(100),211(18),125(6),91(47)。

        N-(2,6-二氯苯甲基)-2-氨基-4-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(5g):白色固體,產(chǎn)率83.6%,m.p.131 ℃ ~ 132 ℃;1H NMR δ:7.81(t,J=4.8 Hz,1H,NH),7.51 ~7.31(m,3H,PhH),5.71(s,1H,PyH),5.10 ~ 4.89(m,4H,CH2CF3),4.70(t,J=9.1 Hz,2H,CH2);IR ν:3 289,2 930,1 612,1 578,1 476,1 446,1 271,1 175,1 093,792,765 cm-1;GC-MSm/z(%):385(M+,7),350(100),314(9),159(11)。

        6a:黃色液體,產(chǎn)率 87.4%;1H NMR(CDCl3)δ:5.90 ~5.81(m,2H,=CH),5.61(s,1H,PyH),5.23 ~5.11(m,4H,=CH2),4.76 ~4.67(m,4H,CH2CF3),4.18(dt,J=5.6 Hz,1.3 Hz,4H,CH2);IR ν:3 080,2 925,1 608,1 576,1 529,1 415,1 270,1 162,796 cm-1;GC-MSm/z(%):371(M+,100),330(100),302(65),275(24),247(24),193(16),164(28),69(14),41(36)。

        N,N-二苯甲基-2-氨基-4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(6b):黃色固體,產(chǎn)率67.3%,m.p.67 ℃ ~69 ℃;1H NMR δ:7.35 ~7.21(m,10H,PhH),5.75(s,J=5.6 Hz,1H,PyH),4.91(q,J=9.0 Hz,4H,CH2CF3),4.79(d,J=10.8 Hz,4H,CH2);IR ν:2 930,1 608,1 574,1 531,1 454,1 440,1 264,1 188,702 cm-1;GC-MSm/z(%):471(M+,88),380(100),275(17),193(11),131(6),91(55)。

        N,N-二(4-氯苯甲基)-2-氨基-4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(6e):白色固體,產(chǎn)率77.6%,m.p.92 ℃ ~ 93 ℃;1H NMR δ:7.32(dd,J=48.0 Hz,8.1 Hz,8H,PhH),5.79(s,1H,PyH),4.91(dd,J=17.6 Hz,8.6 Hz,4H,CH2CF3),4.79(s,4H,CH2);IR ν:2 923,1 610,1 590,1 572,1 521,1 270,1 170,793 cm-1;GC-MSm/z(%):539(M+,6),414(100),275(4),125(9)。

        N,N-二(2,6-二氯苯甲基)-2-氨基-4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶(6f):白色固體,產(chǎn)率89.6%,m.p.130 ℃ ~132 ℃;1H NMR δ:7.56 ~7.31(m,6H,PhH),5.79(s,1H,PyH),5.04(s,4H,CH2),4.98(q,J=9.1 Hz,4H,CH2CF3);IR ν:2 975,1 606,1 575,1 504,1 437,1 422,1 271,1 169,785 cm-1;GC-MSm/z(%):609(M+,10),572(29),448(100),412(52),159(18)。

        (5)1-[4,6-二(2,2,2-三氟乙氧基)-2-嘧啶基]吡咯烷-2,5-二酮(6h)的合成

        在圓底燒瓶中加入丁二酸0.25 g(2.1 mmol)和甲苯15 mL,攪拌下緩慢滴加氯化亞砜2.6 g(10.6 mmol),滴畢,回流反應(yīng)1 h。真空蒸除過量的溶劑和氯化亞砜,殘余物用無水甲苯10 mL溶解得溶液B。

        在反應(yīng)瓶中加入4 0.5 g(1.7 mol),攪拌下于室溫緩慢滴加溶液B,滴畢,加入縛酸劑三乙胺0.48 g(4.2 mmol),于 60 ℃反應(yīng) 4 h。減壓蒸除溶劑,殘余物用乙醚溶解后,用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=8∶1)分離得褐色固體6h 0.43 g,產(chǎn)率 46.4%,m.p.71 ℃ ~73 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:6.39(s,1H,PyH),4.77(q,J=8.2 Hz,4H,CH2CF3),2.94(s,4H,CH2);IR ν:3 434,1 731,1 605,1 564,1 431,1 417,1 271,1 179,864 cm-1;GC-MSm/z(%):373(M+,16),354(13),304(100),276(22),243(9),83(10),55(12)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 合成

        在1的合成中,以乙醇為溶劑,乙醇鈉作堿,緩慢將金屬鈉加入到乙醇中制備乙醇鈉,乙醇鈉制備完后要冷卻至室溫后再加入鹽酸胍,使胍從鹽酸鹽中游離出來。當(dāng)n(鹽酸胍)∶n(1,3二羰基化合物)∶n(鈉)=1.0 ∶1.2 ∶2.2 時,能使鹽酸胍反應(yīng)完全;回流反應(yīng)時,需要劇烈攪拌,溶劑量足夠,否則反應(yīng)體系容易凝固結(jié)塊。

        在 2 的合成中,文獻(xiàn)[7~9]大多用過量的POCl3回流反應(yīng),POCl3既當(dāng)溶劑又當(dāng)反應(yīng)試劑,這樣不僅浪費(fèi)試劑污染環(huán)境,而且后處理難度大,需要耗費(fèi)大量的堿來中和。由于其4,6-位兩個羥基的活性較大,按n(1)∶n(POCl3)=1.0 ∶2.2投料,用1,2-二氯乙烷作溶劑便可反應(yīng)完全。

        在3或4的合成中,由于三氟乙氧基的特殊性質(zhì),反應(yīng)需要極性非質(zhì)子溶劑作溶劑,實(shí)驗選擇易于處理的THF作溶劑[10]。實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)當(dāng)溶劑不做無水處理時,反應(yīng)液逐漸變黑,因為水的存在氫離子會極大的降低三氟乙氧基負(fù)離子親核活性,使3或4的收率很低甚至反應(yīng)失敗。三氟乙氧基化反應(yīng)中催化劑的作用非常明顯[11],實(shí)驗考察了CuI和KI兩種催化劑的催化效果,CuI的催化效果要好于KI,但是CuI在催化過程中逐漸被變藍(lán)變黑,后處理中Cu+也不如K+易于除去,因此選擇KI為催化劑。

        2.2 表征

        在5和6的1H NMR譜中,三氟乙氧基中亞甲基由于受鄰位三個氟原子的耦合影響,裂分為四重峰,化學(xué)位移為4.8左右;嘧啶環(huán)5-位的芳基氫為單峰,受嘧啶4,6-位取代基團(tuán)的吸電子或供電子效應(yīng)影響化學(xué)位移在4.4~6.8;有氨基結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,NH2的為峰型為單峰,受嘧啶4,6-位取代基團(tuán)的吸電子或供電子效應(yīng)影響,化學(xué)位移在6.31~7.59。有亞胺結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物,NH的峰型為單峰,在有的目標(biāo)化合物中不出峰,但是IR和GC-MS確定其結(jié)構(gòu)正確。

        2.3 生物活性

        選取香蕉枯萎病(Ⅰ)、枇杷灰斑病(Ⅱ)、水稻稻瘟病(Ⅲ)、馬鈴薯早疫病(Ⅳ)和煙草炭疽病(Ⅴ)5個菌種,采用菌絲生長速率法對其進(jìn)行離體抑菌活性測試(用藥量100 mg·L-1),其抑菌率見表1。由表1可見,3對Ⅳ和Ⅴ的抑制率分別達(dá)85.0%和84.8%;6e對Ⅰ的抑制率為78.4%;5g對5種菌均有較好的抑制活性,對Ⅰ,Ⅳ和Ⅴ的抑制率分別為85.1%,91.7%和88.3%;其他化合物對5種菌的的抑制作用較差。3和5g對Ⅳ和Ⅴ有較好的抑菌活性。

        表1 化合物的抑菌活性*Table 1 Fungicidal activities of compounds

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