朱曉東，顧 為，聶愛華

(1.中南大學湘雅藥學院，湖南 長沙 410013;2.軍事醫(yī)學科學院 毒物藥物研究所，北京 100850)

喹啉和磺酰胺是兩類重要的藥效官能團，將兩者結合在一起形成的喹啉磺酰胺類結構常見于抗菌、抗老年癡呆、抗血栓、治療丙型肝炎和作為腎上腺受體激動劑等藥物結構中［1～5］。因此合成該類化合物并將其應用到藥物發(fā)現(xiàn)領域具有重要的意義。

本文以7-羧基喹啉(1)為原料，經(jīng)硝化、酯化、硝基的還原、磺酰化和乙基化五步反應合成了7個新型的甲磺?；苌?5，6，7a～7d和8a，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR和LC-MS表征。在合成的喹啉磺酰胺類化合物(5和6)中，有一個N原子可用來與其它分子片段結合，從而發(fā)現(xiàn)新的活性分子;7-位酯基也可水解成酸后，與其他分子成酰胺或者成酯形成新的活性分子。5～8分子結構中的磺酰胺基和喹啉環(huán)是具有藥效作用的基團，可應用在抗菌、抗老年癡呆、抗血栓、治療丙肝和作為腎上腺受體激動劑等藥物發(fā)現(xiàn)領域。

該合成路線方法可靠，且操作簡便。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型毛細管熔點儀(溫度未校正);JNMECA-400型超導核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內標);API-150EX(ESI)型質譜儀。

1，北京偶合有限公司;10%Pd/C，陜西開達化工有限公司，經(jīng)無水乙醇(3×10 mL)洗滌后使用;甲基磺酰氯，天津光復化學研究所;乙醇經(jīng)鈉絲處理后重蒸餾純化后使用;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)5-硝基-7-羧基喹啉(2)的合成［6］

在反應瓶中加入1 22 g(0.127 mol)，冰浴冷卻，攪拌下加入濃硫酸176 mL;滴加濃硝酸88 mL，滴畢，于80℃(內溫)反應3 h。冷卻至室溫，滴加2 mol·L-1NaOH溶液至pH 4，有白色絮狀固體生成，過濾，濾餅用少量水洗滌，干燥得黃白色固體 2 18.6 g，收率67.1%，m.p.＞300 ℃;1H NMR δ:8.99(s，1H，ArH)，8.44(d，J=7.9 Hz，1H，ArH)，7.85(t，J=7.3 Hz，6.8 Hz，2H，ArH)，7.76(dd，J=17.7 Hz，8.1 Hz，1H，ArH)。

(2)5-硝基-7-羧基甲酯喹啉(3)的合成

在反應瓶中加入2 18.6 g(853 mmol)和無水甲醇200 mL(4.94 mol)，攪拌使其溶解;冰水浴冷卻下滴加SOCl231 mL，滴畢，回流反應2 h。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加水 200 mL，用2 mol·L-1NaOH 溶液調至 pH 10，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用無水 Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色固體 3 15.45 g，收率 78.1%，m.p.116 ℃ ～118 ℃;1H NMR δ:9.20(s，1H，ArH)，8.97(dd，J=10.8 Hz，4.0 Hz，2H，ArH)，8.76(d，J=1.68 Hz，1H，ArH)，9.53(dd，J=4.2 Hz，9.0 Hz，1H，ArH)，4.00(s，3H，OCH3);ESIMSm/z(%):219{［M - CH2］+，100}，233{［M+H］+，89}，248{［M -NH3］+，26}。

(3)5-氨基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(4)的合成［7］

在反應瓶中加入3 11.4 g(49.2 mol)和絕對乙醇200 mL，攪拌使其溶解;依次加入HCO2NH435.56 g(0.564 mol)，10%Pd/C 4.0 g 及甲酸0.5 mL，氮氣保護下回流反應8 h。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸除溶劑，加水100 mL，用飽和NaHCO3溶液調至pH 10;用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得黃色油狀液體 4 6.5 g，收率 64.2%;1H NMR δ:6.51(s，1H，ArH)，6.41(s，1H，ArH)，5.59(s，1H，NH)，4.84(s，2H，NH2)，3.74(s，3H，OCH3)，3.08(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，2.36(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，OCH3)，1.80(m，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):207{［M+H］+，100}，191{［M -NH2］+，49}。

(4)5和6的合成

在反應瓶中加入4 6.5 g(31.6 mmol)和二氯甲烷50 mL，攪拌使其溶解;加入碳酸鉀12 g和少許KI，冰水浴冷卻下滴加甲基磺酰氯3.7 mL(47.8 mmol)，滴畢，于室溫反應6 h。蒸除溶劑，加水100 mL，用2 mol·L-1NaOH 溶液調至 pH 10;用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=2∶1)純化得灰色固體 5-甲磺酰胺-1，2，3，4-四氫喹啉-羧基甲酯(5)和淡黃色固體 5-氨基-1-甲磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(6)。

5:收率 33.6%，m.p.150 ℃ ～152 ℃;1H NMR δ:8.94(s，1H，NH)，7.00(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，ArH)，6.18(s，1H，NH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.14(d，J=4.0 Hz，2H，CH2)，2.95(s，3H，OCH3)，2.70(d，J=4.0 Hz，2H，CH2)，1.74(d，J=4.0 Hz，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):285{［M+H］+}。

6:收率 8.5%，m.p.158℃ ～160℃;1H NMR δ:7.46(s，1H，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，5.34(s，2H，NH)，3.79(s，3H，OCH3)，3.65(m，2H，CH2)，2.98(s，3H，CH3)，1.95(m，2H，CH2);ESI-MSm/z(%):285{［M+H］+，100}，307{［M+Na］+，73}。

(5)7a～7d的合成(以7a為例)

在反應瓶中加入5 370 mg(1.30 mmol)和DMF 2 mL，攪拌使其溶解;加入碘乙烷2.1 mL(26.1 mmol)，冰水浴冷卻下分批加入 NaH 124 mg(期間有氣泡冒出，放熱)，加畢，于室溫反應1.5 h。用95%乙醇淬滅 NaH(有大量氣泡冒出)，過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×10 mL)洗滌，合并濾液與洗液，減壓蒸干，加水10 mL，用飽和檸檬酸水溶液調至pH 10，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并乙酸乙酯相，用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得 1-N-乙基-5-N-乙基-甲磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(7a)。

用類似的方法合成7b～7d。

用6替代4，用類似的方法合成8a。

7a:淺黃色固體，收率 33.9%，m.p.171℃ ～173 ℃;1H NMR δ:7.73(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，3.89(s，3H，OCH3)，3.43(m，6H，CH2)，2.97(s，3H，CH3)，2.87(m，2H，CH2)，2.05(s，2H，CH2)，1.21(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，1.11(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3);ESI-MSm/z(%):341{［M+H］+，100}，363{［M+Na］+，14}。

5-N-乙基-甲基磺酰胺-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(7b):灰色固體，收率50.91%，m.p.161 ℃ ～162 ℃;1H NMR δ:7.28(s，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，6.12(s，1H，NH)，3.89(s，3H，OCH3)，3.41(f，J=8.0 Hz，8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH3)，3.27(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH3)，3.07(s，3H，CH3)，2.76(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH3)，1.71(m，2H，CH2CH2CH2)，1.16(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH3);ESI-MSm/z(%):313{［M+H］+，100}，335{［M+Na］+，28}。

1-N-甲基-5-N-甲基-甲基磺酰基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(7c):灰白色固體，收率30.10%，m.p.163 ℃ ～165 ℃;1H NMR δ:7.21(s，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，3.83(s，3H，OCH3)，3.24(t，J=4.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2CH2)，3.11(d，J=4.0 Hz，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，2.78(m，2H，CH2CH2)，1.86(m，2H，CH2CH2CH2);ESI-MSm/z(%):313{［M+H］+，100}，335{［M+Na］+，28}。

5-N-甲基-甲基磺酰胺-1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(7d):灰色固體，收率23.64%，m.p.160 ℃ ～162 ℃;1H NMR δ:7.08(s，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，6.29(s，1H，NH)，3.80(s，3H，OCH3)，3.16(m，2H，CH2CH3)，3.10(s，3H，CH3)，3.05(s，3H，CH3)，2.51(m，2H，CH2CH2)，1.80(m，2H，CH2CH2CH2);ESI-MSm/z(%):321{［M+Na］+，100}，299{［M+H］+，18}。

5-N-二乙基-1-甲磺?；?1，2，3，4-四氫喹啉-7-羧基甲酯(8a):灰白色固體，收率18.70%，m.p.178 ℃ ～180 ℃;1H NMR δ:7.93(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.68(t，J=8.0 Hz，12.0 Hz，2H，CH2CH2)，3.01(s，3H，CH3)，2.97(dd，J=14.0 Hz，7.0 Hz，4H，CH2CH3)，2.78(t，J=8.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2CH2)，1.87(m，2H，CH2CH2CH2)，0.94(t，J=7.0 Hz，7.3 Hz，3H，CH2CH3);ESI-MSm/z(%):341{［M+H］+，100}，352{［M+Na］+，12}，681{［2M+H］+，14}。

2 結果與討論

在2的合成中，反應時間和溫度對收率有較大影響。溫度過高或時間過長會產(chǎn)生8-位的硝化產(chǎn)物。實驗結果表明，于80℃(內溫)反應3 h較好。

在4的合成中，文獻［7］方法僅使用甲酸銨作為還原劑。由于甲酸銨在受熱時易升華，遇冷后，凝結在冷凝管上，堵塞冷凝管，同時導致反應液中物料比發(fā)生變化。經(jīng)過分析后認為甲酸銨中的醛基氫是起還原作用的主要基團，加入少許甲酸后，收率提高近10%。

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