吳亞?wèn)| 羅洪 趙科 尹鑫海

涎腺上皮腫瘤占口腔頜面部腫瘤32.9%[1]。對(duì)于涎腺惡性腫瘤的治療，通常是采取以手術(shù)為主的綜合治療，但由于面部的解剖結(jié)構(gòu)及組織構(gòu)成的特殊性，單純手術(shù)往往不能在安全邊界完整切除腫瘤，或必須要犧牲面神經(jīng)或大范圍的切除面部骨質(zhì)結(jié)構(gòu)為代價(jià)，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，生活質(zhì)量明顯下降。以腺樣囊性癌為例，據(jù)程珺等[1]報(bào)告有49.3%的病例有1～5次復(fù)發(fā)。而外放療雖可降低復(fù)發(fā)率，但隨之而來(lái)的皮膚纖維化、口腔黏膜干燥癥、放射性骨壞死等并發(fā)癥讓患者痛苦不堪。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用放射性125I粒子靶區(qū)組織內(nèi)植入，近距離放射治療涎腺惡性腫瘤，取得了良好的近期療效，同時(shí)大大降低了外照射不良反應(yīng)發(fā)生率，提高了患者的生存質(zhì)量[2-4]。2006年12月-2012年7月，口腔科應(yīng)用放射性125I粒子組織間植入治療涎腺惡性腫瘤，取得了滿意的近期療效，現(xiàn)對(duì)手術(shù)完整切除后植入放射性125I粒子的患者進(jìn)行回顧性研究，評(píng)價(jià)該治療方法對(duì)降低涎腺惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年12月-2012年7月來(lái)自口腔科住院患者24例，經(jīng)手術(shù)完整切除，切緣陰性，術(shù)后病理診斷確認(rèn)均為涎腺惡性腫瘤，男15例，女9例；年齡28～76歲，中位年齡為54歲。病理學(xué)分型：黏液表皮樣癌9例（高分化6例，中-低分化3例）、腺樣囊性癌8例、肌上皮癌3例、上皮-肌上皮癌2例，基底細(xì)胞腺癌、嗜酸細(xì)胞腺癌各1例。其中14例為腮腺，7例為下頜下腺，2例為舌下腺，1例為下頜磨牙后區(qū)的小涎腺。

1.2 治療方法

1.2.1 治療設(shè)備及材料 放射性粒子組織間近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)（Treatment planning system，TPS）由北京航空航天大學(xué)圖像中心天航科霖科技發(fā)展有限公司提供。選用放射性125I粒子，活度為 2.59×107～2.96×107Bq (1 Ci=3.7×1010Bq)，由北京原子高科提供。

1.2.2 制定治療計(jì)劃 根據(jù)腫瘤所在的部位、生物學(xué)特點(diǎn)、侵襲與轉(zhuǎn)移的范圍制定放射性粒子植入的治療計(jì)劃。

1.2.2.1 圖像信息采集 術(shù)中用數(shù)碼相機(jī)拍攝瘤床，并用標(biāo)尺標(biāo)記瘤床大小；術(shù)前、術(shù)后用增強(qiáng)CT平掃腫瘤區(qū)，要求層厚為0.5 cm，每層必須清晰顯示腫瘤及周?chē)匾呐K器。

1.2.2.2 制定治療計(jì)劃 將數(shù)碼照片、CT圖像輸入治療計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)術(shù)中所見(jiàn)及病理結(jié)果，勾勒靶區(qū)及周?chē)匾K器，定義出靶體積，利用TPS對(duì)每例患者的三維劑量分布進(jìn)行分析，根據(jù)等劑量曲線和劑量直方圖推出匹配周邊劑量（matched peripheral dose，MPD），同時(shí)注意保護(hù)重要的臟器如脊髓等是否在其范圍內(nèi)。處方劑量一般為60～110 Gy，種植間距一般為1 cm。

1.2.3 放射性粒子的植入 按最終治療計(jì)劃，將放射性125I粒子植入靶區(qū)內(nèi)，植入方式均為術(shù)后待皮膚愈合后經(jīng)皮穿刺植入。

1.2.4 術(shù)后驗(yàn)證及復(fù)診 植入后48 h可以行術(shù)后CT檢查，體位及掃描參數(shù)同術(shù)前一致，然后將CT數(shù)據(jù)輸入TPS，進(jìn)行驗(yàn)證，檢查植入后放射性粒子的分布情況和術(shù)前治療計(jì)劃是否一致，如果出現(xiàn)“冷區(qū)”，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)種。術(shù)后第1年每2個(gè)月復(fù)診1次，以后每半年復(fù)查1次。除常規(guī)體格檢查外還復(fù)查B超觀察是否術(shù)區(qū)是否有腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴引流區(qū)淋巴結(jié)是否腫大，對(duì)于腺樣囊性癌還復(fù)查胸部X線片，確定是否有肺部轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

24例患者植入粒子從9粒到65粒不等，其中2例因術(shù)后驗(yàn)證出現(xiàn)明顯“冷區(qū)”而補(bǔ)種，其余患者術(shù)后粒子分布均勻，術(shù)后CT驗(yàn)證及胸片檢查，未發(fā)現(xiàn)粒子游走。

24例患者術(shù)中將腫瘤完全切除，術(shù)后作為預(yù)防性放療而植入粒子，術(shù)后最長(zhǎng)觀察6年，均未發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，局部控制率100%。但其中1例舌下腺腺樣囊性癌粒子植入6個(gè)月后胸片檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存。另1例下頜下腺低分化黏液表皮樣癌粒子植入1年2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)同側(cè)腮腺及頸部淋巴腫大，取活檢病理診斷為轉(zhuǎn)移癌，二期行頸淋巴清掃。

以上患者均未出現(xiàn)皮膚或黏膜潰爛、皮炎，無(wú)明顯的口腔黏膜炎，無(wú)明顯的口干癥狀，無(wú)放射性骨壞死發(fā)生，未發(fā)現(xiàn)粒子游走，未發(fā)現(xiàn)重要器官（如頸部大血管、脊髓等）的并發(fā)癥。

3 討論

3.1 涎腺惡性腫瘤術(shù)后放療的必要性 涎腺癌是口腔頜面部常見(jiàn)的疾病，由于其局部較強(qiáng)的侵襲性以及頭頸部局部解剖方面的限制，單純手術(shù)的療效的并不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床治療中的難題，而且手術(shù)擴(kuò)大切除常常需要犧牲面神經(jīng)、頜骨等重要器官，大范圍的手術(shù)切除同時(shí)伴隨著很多生理功能的損失。大量資料顯示放療對(duì)患者有益。Harrison等[6]研究對(duì)高度惡性病變的患者手術(shù)加放療組比單獨(dú)手術(shù)組5年生存率明顯提高，分別為57%和28%，局部控制率分別為63%和40%。Eapen等[7]報(bào)道了370例涎腺腫瘤患者，約1/3為小涎腺腫瘤，未放療的患者局部復(fù)發(fā)率為62%，而術(shù)后結(jié)合放療者，局部復(fù)發(fā)率僅僅為20%。本研究局部控制率為100%，但2例出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為8.3%。國(guó)內(nèi)俞光巖等[8]對(duì)405例涎腺癌分析結(jié)果表明，單獨(dú)分析腺樣囊性癌，單純手術(shù)者5年和10年生存率分別為56.6%及34.5%，而手術(shù)結(jié)合放療組的5年和10年生存率分別為93.3%和68%。從以上數(shù)據(jù)可以看出，雖然涎腺惡性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，但單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)率仍較高，而術(shù)后輔以放射治療可以明顯降低復(fù)發(fā)率。本研究24例完整切除腫瘤后為預(yù)防復(fù)發(fā)而行放射性粒子植入，取得了良好的局部控制率。

3.2 放射性粒子植入的優(yōu)點(diǎn) 大劑量的外照射理論上可以使腫瘤根治，但同時(shí)又與正常組織的耐受是矛盾的，放療并發(fā)癥即為這一矛盾的直接體現(xiàn)。如放療過(guò)程中口干、黏膜潰瘍、放射性齲，皮炎等并不少見(jiàn)，且治療亦有一定的困難，尤其是放射性頜骨壞死這種嚴(yán)重并發(fā)癥[9]。因此精確放療的概念被提出來(lái)，精確放療的目的是提高靶區(qū)的劑量，更好地保護(hù)腫瘤周?chē)恼＝M織，從而提高療效、減輕副作用。放射性粒子植入本質(zhì)上就是一種精確放療，具有極好的適形性。放射性125I由于其特殊的低劑量率輻射和適當(dāng)?shù)陌胨テ冢蔀槟壳芭R床應(yīng)用最廣泛的放射性核素之一。放射性125I半衰期59.4 d，其衰變過(guò)程主要通過(guò)內(nèi)部轉(zhuǎn)化產(chǎn)生27、31 KeV的X射線和35 KeV的γ射線，γ射線輻射距離為1.7～2.0 cm[10]。只增高靶區(qū)劑量，而在靶區(qū)外可以使輻射劑量陡降，從而降低了周?chē)＝M織，尤其是重要臟器的損傷，明顯減少了并發(fā)癥。本研究24例患者植入后隨訪，最長(zhǎng)6年，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

3.3 治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）是放射性粒子植入的關(guān)鍵 早在20世紀(jì)60年代，美國(guó)Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心率先對(duì)124例晚期頭頸部復(fù)發(fā)癌進(jìn)行了125I粒子植入治療，取得了71%完全緩解，18%部分緩解的療效[11]。但由于過(guò)去沒(méi)有治療計(jì)劃系統(tǒng)。粒子僅僅是憑經(jīng)驗(yàn)植入，植入多深、粒子分布范圍、會(huì)不會(huì)植入重要臟器、植入后粒子分布合不合理、有沒(méi)有治療“冷區(qū)”等問(wèn)題均沒(méi)有很好的解決。因此在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)放射性粒子近距離治療惡性腫瘤的發(fā)展非常緩慢。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，超聲和CT等影像技術(shù)的進(jìn)步，使圖像能夠直接傳送和三維重建，一些放射性治療單位研發(fā)了治療計(jì)劃系統(tǒng)。到20世紀(jì)90年代，美國(guó)開(kāi)發(fā)的前列腺癌的治療計(jì)劃系統(tǒng)，獲得美國(guó)FDA認(rèn)證，使得前列腺癌的放射性粒子植入治療成為重要選擇。涎腺分布在頭頸部多個(gè)解剖區(qū)域，涉及多種組織結(jié)構(gòu)和重要臟器，其惡性腫瘤生長(zhǎng)往往生長(zhǎng)不規(guī)則，更需要擬定治療計(jì)劃，確定靶區(qū)是關(guān)鍵，應(yīng)根據(jù)術(shù)中情況、腫瘤組織學(xué)來(lái)源及生物學(xué)行為等確定勾勒靶區(qū)，使靶區(qū)內(nèi)達(dá)到分布均勻的高劑量，而靶區(qū)外劑量明顯降低。術(shù)后通過(guò)治療計(jì)劃驗(yàn)證也是非常重要，因?yàn)樾g(shù)中植入肯定會(huì)和術(shù)前計(jì)劃有一定誤差，術(shù)后驗(yàn)證是為了檢驗(yàn)最終的治療情況，如偏差較大，因及時(shí)補(bǔ)種。本組觀察有2例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能與靶區(qū)的范圍不夠有關(guān)。

3.4 粒子植入操作的規(guī)范性 擬定治療計(jì)劃主要是根據(jù)患者CT的影像學(xué)資料，而患者進(jìn)行CT檢查時(shí)一般都是平臥位，平掃一般以眶耳平面等為基準(zhǔn)。治療計(jì)劃以患者此體位為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行通道和深度的設(shè)計(jì)。但在實(shí)際植入中，為了操作方便，患者通常是仰頭偏健側(cè)的手術(shù)體位，這勢(shì)必造成實(shí)際植入通道和植入深度與計(jì)劃的誤差，由于有上下頜骨骨質(zhì)的阻擋，有些植入針并不能從計(jì)劃處穿入，而需要改為口內(nèi)或者下頜下區(qū)，更加重了這一誤差。術(shù)后驗(yàn)證常常可以發(fā)現(xiàn)實(shí)際植入情況和術(shù)前計(jì)劃偏差較大。針對(duì)這一情況，筆者認(rèn)為應(yīng)該參照頭顱支架開(kāi)發(fā)出適合頭頸部，尤其是腮腺區(qū)和下頜下區(qū)的植入固定支架和模板。

3.5 針對(duì)涎腺惡性腫瘤放射劑量學(xué)的探討 涎腺惡性腫瘤的病理類(lèi)型十分復(fù)雜，根據(jù)2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）的組織學(xué)分類(lèi)，癌有21種之多。不同類(lèi)型的生物學(xué)行為也有明顯差異，它們各自對(duì)放射的敏感性也會(huì)存在不同。目前對(duì)于涎腺惡性腫瘤的放射性粒子植入近距離治療的劑量一般參照外放療，而且不同病理分型的惡性腫瘤的治療劑量也大致相當(dāng)?？赡軙?huì)出現(xiàn)治療劑量的不足或浪費(fèi)，甚至因劑量過(guò)大造成正常組織的損傷。我們開(kāi)始應(yīng)用此項(xiàng)技術(shù)時(shí)，治療劑量的選擇范圍較寬，最低的為6000 cGy，最高的達(dá)到了14000 cGy，變化幅度較大，隨著治療經(jīng)驗(yàn)的積累，目前對(duì)于腫瘤可以完整切除的病例，預(yù)防劑量一般都在10000～12000 cGy。但這些劑量都只是經(jīng)驗(yàn)性的，并沒(méi)有實(shí)驗(yàn)研究或前瞻性的臨床研究數(shù)據(jù)支持。本組研究有2例出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，有可能為靶區(qū)范圍不夠，也有可能與治療劑量不足有關(guān)。筆者認(rèn)為對(duì)于不同組織來(lái)源及病理分型的惡性腫瘤應(yīng)有大量細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型關(guān)于劑量學(xué)的基礎(chǔ)研究，希望針對(duì)具體的病理分型得出較準(zhǔn)確的治療劑量，作為臨床應(yīng)用的參考。還可根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為選擇其敏感的不同波長(zhǎng)，不同輻射強(qiáng)度和不同半衰期的放射性同位素。這些問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究解決。

3.6 放射性125I粒子植入近距離治療涎腺惡性腫瘤的遠(yuǎn)期療效仍需長(zhǎng)期觀察 國(guó)內(nèi)張建國(guó)、張杰等[4-5,12-13]從2002年開(kāi)始應(yīng)用放射性粒子治療頭頸部惡性腫瘤，并在涎腺惡性腫瘤領(lǐng)域取得了令人矚目的效果。我科從2006年底開(kāi)始開(kāi)展此項(xiàng)工作，取得了良好的治療效果，局部控制率高。但由于涎腺惡性腫瘤的生物學(xué)行為總體較其他惡性腫瘤要好，生長(zhǎng)緩慢，需要長(zhǎng)達(dá)10年、15年、甚至20年的觀察，才能得出充分的遠(yuǎn)期治療效果的結(jié)論，而且其長(zhǎng)期的副作用如是非有潛在的致癌性等還有待于進(jìn)一步觀察。本回顧性觀察由于樣本量較少，并沒(méi)有完全揭示出涎腺腫瘤惡性程度與放射性粒子植入后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率的相關(guān)性。以上這些問(wèn)題都需要大樣本、多中心、長(zhǎng)期的臨床研究。

總之，放射性125I粒子組織內(nèi)植入能有效控制涎腺惡性腫瘤術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)于高度惡性涎腺腫瘤，仍有發(fā)生局域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能，需要結(jié)合術(shù)后化療。

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