孫可慧，李連宏

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2009級(jí)，遼寧 大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)與法醫(yī)學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

卵巢癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物及其靶向治療

孫可慧1，李連宏2

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制2009級(jí)，遼寧 大連 116044;2.大連醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)與法醫(yī)學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

卵巢癌由于腫瘤干細(xì)胞的耐藥性和增強(qiáng)腫瘤再生能力的特性，很難達(dá)到徹底治愈。隨著卵巢癌腫瘤干細(xì)胞成功的分離和鑒定，如何識(shí)別卵巢癌腫瘤干細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行靶向治療顯得尤為重要。本文將集中就卵巢癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物及其新的治療策略進(jìn)行綜述。

卵巢腫瘤;腫瘤干細(xì)胞;標(biāo)記物;靶向治療

近年來(lái)，卵巢癌的發(fā)病率逐年上升，在婦科腫瘤中僅次于宮頸癌和子宮體癌。由于其解剖位置隱蔽，內(nèi)分泌生理功能復(fù)雜，早期無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，又缺乏有效的診斷依據(jù)，所以75%的患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已處于晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，再加上高復(fù)發(fā)率和高耐藥率，5年存活率＜30%，因此卵巢癌的死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首，是嚴(yán)重威脅婦女生命健康的疾病［1］。

卵巢腫瘤細(xì)胞不盡相同，其中有大量的特殊的腫瘤細(xì)胞系表達(dá)不同的標(biāo)記物，這些獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞系具有不同的生長(zhǎng)能力，生存能力，轉(zhuǎn)移和抗放療和化療的能力。而這些異質(zhì)性的存在與腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cells，TSCs)密切相關(guān)，TSCs占惡性腫瘤細(xì)胞的一小部分，約0.01% ～0.1%，它具有干細(xì)胞的一些特性，如自我更新、無(wú)限增殖、多向分化等，同時(shí)TSCs與腫瘤惡性的生物學(xué)行為有著密切關(guān)系，在腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用［2-4］。隨著白血病、乳腺癌、前列腺癌、腦癌等各種TSCs研究的深入和進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外也同時(shí)掀起了卵巢癌TSCs的研究熱潮，這將對(duì)卵巢癌患者的早期診斷，靶向治療，生存率的提高有很大的幫助。

1 卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

印度Bapat等［5］在2005年從被診斷晚期卵巢癌患者的腹水中分離了腫瘤細(xì)胞的球樣細(xì)胞團(tuán)，用低密度培養(yǎng)的方法建立了19個(gè)永生化的克隆，這些克隆可以表達(dá) Nestin、Oct-4、Nanog、CD44、c- KIT等干細(xì)胞標(biāo)志。有趣的是，其中有2個(gè)克隆A2和A4-T，它們分別可以在體外懸浮培養(yǎng)時(shí)呈克隆球樣生長(zhǎng)，并可在裸鼠體內(nèi)產(chǎn)生致瘤性，形成組織病理和細(xì)胞結(jié)構(gòu)均與原發(fā)腫瘤相似的漿液性卵巢癌，并可連續(xù)傳代產(chǎn)生腫瘤，提示了這兩個(gè)克隆具有TSCs的特性，為卵巢癌TSCs的存在提供了依據(jù)。

2 卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的來(lái)源

多潛能干細(xì)胞分化成的卵巢白膜具有產(chǎn)生卵巢表面上皮細(xì)胞(OSE)、顆粒細(xì)胞和生殖細(xì)胞的功能。目前大量研究顯示，卵巢癌TSCs起源于OSE的惡性轉(zhuǎn)化。OSE的分化程度低，并具有上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力［6］，而這種能力便賦予OSE排卵后修復(fù)的功能。一般情況下，機(jī)體排卵后，損傷細(xì)胞表面OSE大量增殖。長(zhǎng)此以往，反復(fù)的排卵，OSE會(huì)長(zhǎng)期接觸一些間質(zhì)細(xì)胞信號(hào)、細(xì)胞因子和其他細(xì)胞生物活性因子，這些均可以導(dǎo)致OSE的瘤性轉(zhuǎn)化［7］，因此未產(chǎn)婦女較經(jīng)產(chǎn)婦和長(zhǎng)期口服避孕藥的婦女發(fā)病率稍高［8］。

3 卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的分離

3.1 無(wú)血清球懸浮培養(yǎng)

此方法來(lái)自于神經(jīng)球培養(yǎng)技術(shù)，依據(jù)未分化的TSCs可在無(wú)血清的培養(yǎng)基中形成懸浮的干細(xì)胞球的原理，此外可在試驗(yàn)中利用TSCs的高耐藥性通過(guò)添加化療藥物幫助TSCs的篩選，這樣癌細(xì)胞所形成的非粘附球樣的細(xì)胞團(tuán)可以高表達(dá)Nanog、Oct-4、CD133等分子并有致瘤性等TSCs的特性。

3.2 SP 分選法

SP細(xì)胞富有多種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有將 Hoechest33342等熒光染料泵出細(xì)胞的特性，使細(xì)胞不著色或淺著色。根據(jù)這種特性，Szotek等［9］在卵巢癌組織及腹腔積液的腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了能外排Hoechest33342的SP細(xì)胞亞群。這種分選方法具有快速且不需尋找TSCs標(biāo)記物的特點(diǎn)。

3.3 干細(xì)胞分子標(biāo)記物篩選法

包括熒光激活細(xì)胞分選法(FACS)和磁激活細(xì)胞分選法(MACS)，后者具有比前者處理細(xì)胞量大，所得細(xì)胞純度高，對(duì)細(xì)胞損傷小等優(yōu)點(diǎn)。但兩者又共同面對(duì)一個(gè)難題，那就是:卵巢癌TSCs標(biāo)記物尚未明確。

4 卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物

4.1 CD133 和 ALDH

CD133是目前研究最多也是最被廣泛認(rèn)可的卵巢癌TSCs標(biāo)記物。它是細(xì)胞表面結(jié)合膽固醇的糖蛋白，能夠在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并且具有形成單細(xì)胞克隆的能力，最初是被證實(shí)為造血干細(xì)胞的標(biāo)記物而被廣泛關(guān)注。隨后Ferrandina等［10］分析了41名卵巢癌、8名正常卵巢和5名良性卵巢腫瘤女性中CD133的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CD133+CK7+細(xì)胞較CD133-CK7-細(xì)胞具有更強(qiáng)的集落形成能力和增殖潛能。他們同時(shí)也發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞CD133+表達(dá)率顯著高于正常卵巢組織和良性腫瘤組織，這一重大發(fā)現(xiàn)成為CD133作為卵巢癌干細(xì)胞標(biāo)記物的首個(gè)跡象支持［11］。Baba 等［3］從卵巢癌細(xì)胞系、原發(fā)卵巢癌組織和卵巢癌患者的腹水中分別得到CD133+和CD133-細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)前者較后者具有更高的致瘤性和耐藥性，同時(shí)將很低純度的CD133+細(xì)胞注入免疫缺陷的小鼠的體內(nèi)，不僅可以形成腫瘤，也能夠進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)分裂產(chǎn)生CD133-的子代細(xì)胞。最近又有研究顯示，CD133和ALDH(細(xì)胞內(nèi)乙醛氧化脫氫酶)可以同時(shí)作為卵巢癌TSCs的標(biāo)記物。ALDH是一種可能參與干細(xì)胞內(nèi)解毒和維持維甲酸代謝作用的酶［12］。Kryczek等［13］發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的胎牛血清培養(yǎng)條件下，隨著時(shí)間推移而逐漸減少甚至消失的TSCs標(biāo)記，在體外無(wú)血清培養(yǎng)后體內(nèi)異種移植，ALDH和CD133可部分恢復(fù)表達(dá)，其他標(biāo)記物尚不能恢復(fù)，而且ALDH+CD133+細(xì)胞較陰性者成瘤能力更強(qiáng)，需要的潛伏期也短。Silva等［2］也報(bào)道 ALDH+細(xì)胞較陰性者更耐藥、易成瘤，ALDH+CD133+的患者生存期和總體生存率較陰性者要低，ALDH+的TSCs和ALDH+CD133+的TSCs均有較高的血管源性，能夠促進(jìn)血管生成，誘導(dǎo)卵巢癌轉(zhuǎn)移。以上這些均提示ALDH和CD133分子可能作為卵巢癌TSCs標(biāo)記物。

4.2 CD44 和 CD117

CD44是透明質(zhì)酸的受體，又稱(chēng)為淋巴細(xì)胞表面的歸巢因子。目前已經(jīng)被認(rèn)定可作為乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等的標(biāo)記物。CD117又稱(chēng)為c-kit，是另一種被廣泛研究的TSCs標(biāo)記物。Bapat等［5］發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中存在TSCs時(shí)，就檢測(cè)出此細(xì)胞高表達(dá) CD44、CD117。同樣的，Zhang 等［14］利用 CD44+CD117+作為表面標(biāo)記采用FACS技術(shù)對(duì)懸浮細(xì)胞球和非懸浮細(xì)胞球的貼壁細(xì)胞進(jìn)行分選，發(fā)現(xiàn)前者雙抗體陽(yáng)性率達(dá)到78.5% ～82.2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者的0.14% ～0.24%，同時(shí)發(fā)現(xiàn) CD44+CD117+細(xì)胞對(duì)順鉑和紫杉醇具有耐藥性，接種于免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，可使其產(chǎn)生與來(lái)源腫瘤病理類(lèi)型相似的腫瘤組織。最近Steffensen等［15］調(diào)查117名卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)57.1%的Ⅰ期患者CD44+腫瘤細(xì)胞的表達(dá)率＞20%，而絕大多數(shù)Ⅱ﹑Ⅲ﹑Ⅳ患者的CD44+表達(dá)率卻很低。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)Ⅰ期高表達(dá)CD44+的患者較低表達(dá)的患者預(yù)后差。這不僅說(shuō)明CD44+可以作為卵巢癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物，而且它的早期發(fā)現(xiàn)對(duì)疾病的診斷與治療都具有重大意義。

4.3 CD24

CD24是一種粘液樣細(xì)胞表面糖蛋白標(biāo)記，常作為肝癌、胰腺癌［16］的TSCs表面分子標(biāo)記物，但有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞中，TSCs呈CD24陰性。這種差異可能與不同的組織上皮起源有關(guān)。關(guān)于CD24的具體用途，目前學(xué)者還未確定，但是有研究顯示CD24可以調(diào)節(jié)Nanog的活性，使TSCs獲得腫瘤的起始能力［17］。Shi等［18］從人上皮性卵巢癌細(xì)胞系3AO中得到的球樣干細(xì)胞團(tuán)中發(fā)現(xiàn)CD24+細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，而且較CD24-細(xì)胞有更強(qiáng)的更新和分化能力。Gao等［19］從漿液性卵巢癌患者的腹水中分離出的細(xì)胞系中具有耐藥和致瘤能力等干細(xì)胞特性的細(xì)胞均高表達(dá)CD24+，而且CD24+細(xì)胞表達(dá)Nestin、Bmi-1、Oct-4等干細(xì)胞相關(guān)基因的能力顯著高于CD24-細(xì)胞。

4.4 Oct-4

Oct-4是通常只能在多能干細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，具有維持干細(xì)胞多能性和自我更新的能力。Zhang等［20］發(fā)現(xiàn)，在正常卵巢上皮組織、良性漿液性囊腺瘤、交界性漿液性囊腺瘤和惡性漿液性囊腺癌中，Oct-4的表達(dá)水平是逐漸上升的，并且與疾病的惡性程度相關(guān)。

4.5 ABCG2

蔣翠蓮等［21］采用SP細(xì)胞分選術(shù)，從人卵巢癌細(xì)胞系A(chǔ)2780中分選出SP細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)ABCG2分子在SP細(xì)胞中高表達(dá)，利用MACS分選術(shù)分選出ABCG2+細(xì)胞，檢測(cè)出ABCG2+細(xì)胞較ABCG2-細(xì)胞具有更強(qiáng)的致瘤能力和耐藥性，這說(shuō)明ABCG2分子或許可以作為卵巢癌TSCs標(biāo)記物之一。

5 卵巢癌腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)記物的靶向治療

目前，關(guān)于卵巢癌的治療方法主要有手術(shù)、放療、化療三項(xiàng)。雖然70%左右的患者能通過(guò)治療達(dá)到臨床緩解，但大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥表現(xiàn)，說(shuō)明這些方法只是有選擇性地殺傷已分化細(xì)胞，但并沒(méi)有徹底殺滅TSCs。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，針對(duì)卵巢癌干細(xì)胞標(biāo)記物的靶向治療備受關(guān)注。

Baba等［3］發(fā)現(xiàn)CD133的表達(dá)受表觀遺傳修飾的直接調(diào)控，包括DNA甲基化和組蛋白修飾。對(duì)卵巢癌細(xì)胞系用DNA甲基化酶抑制劑地西他賓處理，發(fā)現(xiàn)CD133mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高，CD133陽(yáng)性細(xì)胞增多。說(shuō)明可以利用表觀遺傳學(xué)方法對(duì)這群細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)或調(diào)控，促進(jìn)TSCs的分化，也有可能降低疾病的復(fù)發(fā)率。還有實(shí)驗(yàn)表明，抗CD133抗體有消除腫瘤潛在耐藥性的能力，將小鼠體內(nèi)繁殖的抗人CD133抗體與細(xì)胞毒藥物MMAF相結(jié)合，可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)［22］。

ALDH1與介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥性相關(guān)。臨床實(shí)驗(yàn)中，敲除細(xì)胞中ALDH1A1分子可以恢復(fù)卵巢癌細(xì)胞系的化療敏感性［4］。因此，ALDH抑制劑也廣泛應(yīng)用于臨床治療，如雙硫侖，一種ALDH抑制劑，不僅可以?xún)?yōu)先殺死ALDH+卵巢癌TSCs，并可以與順鉑協(xié)同治療。更重要的是，雙硫侖與化療藥物結(jié)合治療不會(huì)影響機(jī)體其他干細(xì)胞的功能，對(duì)于患者也是相對(duì)安全的［23］。

CD44可以與透明質(zhì)酸(HA)結(jié)合從而誘導(dǎo)細(xì)胞的粘附和遷移。有研究證明，可以將HA或HA類(lèi)似物與化療藥物結(jié)合，利用CD44與HA的高親和力，可以降低腫瘤的侵襲力。該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在體內(nèi)和體外得到了顯著的療效［24］。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種叫做Clostridium perfringens enterotoxin(CPE)的毒素依靠某種機(jī)制可以根除小鼠移植瘤模型體內(nèi)的CD44+卵巢癌腫瘤細(xì)胞［25］。

CD117抑制劑伊馬替尼已經(jīng)在胃腸道間質(zhì)瘤和慢性粒細(xì)胞白血病等疾病中證明有明顯的療效［26］。但令人失望的是，應(yīng)用于卵巢癌臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，患者可以臨床緩解但是很快復(fù)發(fā)或無(wú)可觀改善［27］。可見(jiàn)，CD117應(yīng)用于卵巢癌TSCs的靶向治療是未來(lái)有待研究的一項(xiàng)重要課題。

CD24在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生存上起到巨大的作用。在動(dòng)物模型中敲除短鏈RNA上的CD24分子，可以降低卵巢癌腫瘤的異體繁殖能力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但人類(lèi)體內(nèi)廣泛高表達(dá)CD24分子，使靶向CD24分子的治療方法應(yīng)用于人類(lèi)成為一項(xiàng)挑戰(zhàn)［28］。

蔣翠蓮等［21］學(xué)者從卵巢癌細(xì)胞系中分離出ABCG2+細(xì)胞，并對(duì)其給予抗ABCG2+抗體處理后，用MTT法監(jiān)測(cè)長(zhǎng)春新堿對(duì)ABCG2+細(xì)胞的殺傷能力，發(fā)現(xiàn)殺傷強(qiáng)度明顯增高。因此提示ABCG2分子可以作為靶向治療卵巢癌TSCs的一個(gè)靶點(diǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)

過(guò)去的幾年內(nèi)，卵巢癌TSCs研究領(lǐng)域取得了重大的進(jìn)步:成功分離培養(yǎng)了TSCs，并且也篩選出了一些可以代表TSCs的標(biāo)記物。但是這一系列進(jìn)展并不能根治腫瘤，目前一項(xiàng)重大的挑戰(zhàn)就是關(guān)于TSCs特異性標(biāo)記物的尋找與確定，這樣將有助于腫瘤的早期診斷和靶向抗癌藥物的篩選，從而給患者帶來(lái)徹底治愈的福音和希望。

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Ovarian cancer stem cell markers and targeted therapy

SUN Ke-hui1，LI Lian-hong2
(1.Grade2009，Department of Seven-year Curriculum，Dalian Medical University，Dalian116044，China;2.Department of Pathology＆Forensic Medicine，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

［Abstract］Ovarian cancer is hard to obtain complete healing because of cancer stem cells resistant to chemotherapy，and have enhanced tumor initiating abilities.With the succecsful isolation and identification of ovarian cancer stem cell，it has the great importance that how to identify the ovarian cancers stem cells and targeting them for treatment.The focus of this review will be centered on the markers of ovarian cancer stem cells and the new therapeutic strategies based on the cancer stem cell markers.

［Key words］ovarian neoplasms;tumor stem cells;markers;targeted therapy

R737.31

A

1671-7295(2013)05-0486-04

孫可慧，李連宏.卵巢癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物及其靶向治療［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35(5):486-489.

10.11724/jdmu.2013.05.20

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81272430)

孫可慧 (1992-)，女，遼寧盤(pán)錦人，七年制學(xué)生。E-mail:kehui_1992@yeah.net

李連宏，博士，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail:lilianhong@dlmedu.edu.cn

2013-04-10;

2013-07-13)