買買提江·吾布力·艾山，孫福榮，王炳元

1．新疆和田地區(qū)傳染病?？漆t(yī)院肝病科，新疆和田848000;2．中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是西方國家晚期肝病的最主要原因。盡管ALD造成了巨大的公共衛(wèi)生負擔(dān)，但是相關(guān)研究卻十分有限。兩者之間的懸殊差別可以通過ETOh(dEath-TO-trial ratio)評分(即某一疾病所導(dǎo)致的人群死亡率與相關(guān)研究數(shù)量的比率)來說明，分數(shù)越高，說明相關(guān)的臨床研究越不充分。ALD的ETOh分數(shù)(358)，遠高于慢性乙型肝炎(1．4)、慢性丙型肝炎(4．9)和原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化(15．2)［1］。

酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)主要由中性粒細胞引起的肝實質(zhì)炎癥和肝細胞損傷，是ALD進展為纖維化和肝硬化的先決條件。嚴重的ASH可以導(dǎo)致終末期肝病的發(fā)生，預(yù)后極差。中國也是ALD的重災(zāi)區(qū)，尤其是少數(shù)民族地區(qū)［2］，對治療的認識并不十分清楚。根據(jù)2012年歐洲肝病學(xué)會專題研究的主要目標(biāo)［3］，結(jié)合國情實際和臨床可操作性，對ASH的治療和預(yù)防措施進行簡要介紹。

1 一般措施

1．1 戒酒 無論疾病嚴重程度如何，戒酒是最重要的治療措施和目標(biāo)，任何時候戒酒都可以改善臨床預(yù)后。戒酒硫有潛在的肝毒性，應(yīng)避免在重癥患者中使用;阿坎酸是谷氨酸受體系統(tǒng)的一個調(diào)節(jié)器，能有效治療酒精中毒;5-羥色胺拮抗劑昂丹司瓊能減少飲酒，但這種作用僅限于“早期”酗酒者;γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑巴氯芬能提高酒精依賴患者的戒酒率并減少復(fù)發(fā)。

1．2 處理酒精濫用和酒精依賴 酒精使用疾患確認測驗(AUDIT)依然被認為是“金標(biāo)準(zhǔn)”［4］，焦慮和情感障礙可以獨立(需要?？浦委?或并存于酒精依賴，后者戒酒后可消失。

1．3 處理酒精戒斷綜合征(AWS)AWS是酒精依賴患者突然停止或減少飲酒所引起的一系列癥狀和體征。輕中度的AWS常發(fā)生在飲酒后的6～24 h內(nèi)，癥狀包括血壓升高、脈搏增快、震顫、反射亢進、煩躁、焦慮、頭痛、惡心和嘔吐，可以進展為以震顫性譫妄、癲癇、昏迷、心臟驟停和死亡為特征的重癥AWS。苯二氮卓類藥物既可以緩解戒斷癥狀，又可以降低癲癇和/或震顫性譫妄的風(fēng)險，被認為是AWS的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方法。長效類藥物安定、利眠寧對癲癇發(fā)作和譫妄有更好的保護作用，短、中效類藥物勞拉西泮、奧沙西泮對老年人和肝功能異常者更為安全。巴氯芬也顯示其臨床應(yīng)用的潛能，并能防止復(fù)發(fā)。

1．4 糾正營養(yǎng)不良 ASH患者常有營養(yǎng)不良，因此需要評估營養(yǎng)狀態(tài)。由于患者存在患威尼克腦病的風(fēng)險，推薦補充B族維生素。及時補充脂溶性維生素。除肝性腦病外，應(yīng)保證每日的蛋白攝入量為1．5 g/kg。

1．5 處理急性腎衰竭 ASH患者出現(xiàn)急性腎衰竭，對生存預(yù)后產(chǎn)生嚴重的負面影響。常表現(xiàn)為Ⅰ型肝腎綜合征和腎小管壞死，腎小球腎炎或間質(zhì)性腎炎則少見。包括必要的擴容和早期處理肝腎綜合征，避免造影劑相關(guān)腎病(主要是增強CT)的發(fā)生。

1．6 及時處理感染 感染很常見，診斷卻很難。很多患者在入院時已經(jīng)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，SIRS既能反映與ASH有關(guān)的炎癥，也能反映細菌感染，約有1/4的重癥ASH患者在入院時已經(jīng)受到感染，入院時即應(yīng)監(jiān)測各種生物標(biāo)本(血尿便)和密切觀察臨床表現(xiàn)，以早期發(fā)現(xiàn)感染。盡管抗生素在臨床上廣泛應(yīng)用，但早期經(jīng)驗性應(yīng)用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)因缺乏科學(xué)依據(jù)而存在爭議。

2 重癥ASH的藥物治療

2．1 糖皮質(zhì)激素［5］薈萃分析對糖皮質(zhì)激素的療效并無一致結(jié)論。最新的薈萃分析認為糖皮質(zhì)激素能顯著降低DF≥32或有肝性腦病患者的死亡率。5項RCT試驗表明接受糖皮質(zhì)激素治療患者比未接受此治療患者的28 d生存率高。但盡早明確糖皮質(zhì)激素治療無應(yīng)答(Lille評分＞0．56)對確定激素治療終點和限制不必要的使用激素有重要意義。應(yīng)答不良者早期改用乙酮可可堿或分子吸附循環(huán)系統(tǒng)(MARS)似乎并不能改善預(yù)后，可以考慮盡早肝移植。感染和消化道出血或肝腎綜合征的高風(fēng)險不僅限制糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，也會使患者對激素的應(yīng)答降低。這些并發(fā)癥相對穩(wěn)定后也可以考慮同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

2．2 己酮可可堿(PTX)PTX因具有抗氧化和抗腫瘤壞死因子(TNF)的作用而應(yīng)用于ASH患者。DF≥32的ASH患者接受PTX治療比安慰劑治療的6個月生存率高，且能預(yù)防肝腎綜合征。雖然這種獲益并未伴隨肝功能的顯著改善，但是肝腎綜合征的發(fā)病率顯著下降。也有認為DF≥32的ASH患者的敏感性分析未顯示出PTX治療組和安慰劑組的生存率有顯著差異。270例ASH患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，氫化潑尼松與PTX聯(lián)合治療并未取得多于糖皮質(zhì)激素單獨治療的益處。

2．3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是一種抗氧化物質(zhì)，能補充肝細胞內(nèi)的谷胱甘肽。隨機對照試驗觀察到N-乙酰半胱氨酸與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療比單獨使用糖皮質(zhì)激素治療的1個月生存率高。聯(lián)合治療后患者出現(xiàn)肝腎綜合征和感染的比例降低，兩者可能存在協(xié)同效應(yīng)。

2．4 腸內(nèi)營養(yǎng) 由于熱量攝入減少、分解代謝增強，常常出現(xiàn)營養(yǎng)不良，尤其是蛋白質(zhì)-熱量不足。盡管腸內(nèi)營養(yǎng)治療與激素治療的28 d死亡率沒有任何差異，但是，兩者聯(lián)合治療可能會使患者更加獲益。

2．5 其他治療 肝臟支持治療能改善循環(huán)障礙和肝腎功能指標(biāo)，但還沒有相關(guān)的隨機對照試驗進一步證實。也不推薦繼續(xù)有關(guān)丙硫氧嘧啶和秋水仙堿改善短期生存率的研究。

3 ASH患者的肝移植［6］

相當(dāng)數(shù)量的ASH患者經(jīng)過戒酒和藥物治療后很難恢復(fù)健康。如果包括戒酒在內(nèi)的藥物治療3個月后未見有效的改善，ASH和肝硬化患者自然恢復(fù)的可能性很小。歐洲肝移植注冊數(shù)據(jù)的分析表明，ALD患者首次肝移植后1、3、5和10年的生存率分別為84%、78%、73%和58%。遠比HCV和HBV相關(guān)肝病和隱源性肝硬化患者肝移植的生存率高。傳統(tǒng)觀點認為ASH是肝移植的禁忌證，但最近一項病例對照研究顯示早期肝移植能確切地改善生存率。

ASH患者的肝移植存在諸多爭論，最主要的是倫理學(xué)。由于捐獻的器官有限，ASH是因自身原因(酗酒)所致，移植后再次飲酒對移植不利，即使其他的候選者移植成功的可能性較小，也不應(yīng)優(yōu)先考慮酗酒者。從臨床實踐觀察，酗酒者肝移植后的移植相關(guān)問題和生存率與其他肝病相似。

移植前應(yīng)該評估胰腺功能、腎臟功能和營養(yǎng)狀態(tài)，檢測中樞和周圍神經(jīng)病變、肌病和心肌病。對于同時飲酒和吸煙的患者還應(yīng)篩查動脈粥樣硬化和缺血性心臟病。惡性腫瘤和癌前病變的患者肝移植后惡性腫瘤的發(fā)病率可能更高，尤其是上呼吸道和上消化道腫瘤，ALD比其他肝病患者肝移植后因新生腫瘤死亡的發(fā)病率至少高2倍，這些惡性腫瘤也是導(dǎo)致晚期ALD死亡的重要危險因素，因此移植前也應(yīng)排除此部分人群。

［1］Shah VH．Alcoholic liver disease:the buzz may be gone，but the hangover remains［J］．Hepatology，2010，51(5):1483-1484．

［2］Yang RQ，Zhang XH，Wang BY，et al．An investigation of the relationship between heavy drinking and alcoholic fatty liver in the Xinjiang minority ethnic group［J］．Chin J Hepatol，2005，13(11):849-851．

楊瑞巧，張新華，王炳元，等．新疆少數(shù)民族飲酒與酒精性脂肪肝關(guān)系的調(diào)查［J］．中華肝臟病雜志，2005，13(11):849-851．

［3］European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practical guidelines:management of alcoholic liver disease［J］．J Hepatol，2012，57(2):399-420．

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王炳元，敖然．酒精性肝病臨床診斷與評估［J］．中華肝臟病雜志，2010，18(3):175-177．

［5］Wang F，Wang BY．Use of glucocorticoids in severe alcoholic hepatitis: an update［J］．Chin J Gastroenterol，2011，16(9):513-516．

王菲，王炳元．糖皮質(zhì)激素治療重癥酒精性肝炎的進展［J］．胃腸病學(xué)，2011，16(9):513-516．

［6］Singal AK，Bashar H，Anand BS，et al．Outcomes after liver transplantation for alcoholic hepatitis are similar to alcoholic cirrhosis:exploratory analysis from the UNOS database［J］．Hepatology，2012，55 (5):1398-1405．