趙建峰

（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，北京 101113）

布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)設(shè)備清洗效果驗(yàn)證

趙建峰

（北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，北京 101113）

目的：建立布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量檢測(cè)方法，進(jìn)行布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)設(shè)備清洗效果驗(yàn)證。方法：分別采用高效液相色譜法和紫外-可見分光光度法測(cè)定布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量。結(jié)果：布洛芬殘留取樣回收率為78.2%，碳酸氫鈉殘留取樣回收率大于72%。結(jié)論：該方法科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)，能夠驗(yàn)證布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)設(shè)備的清洗效果。

Ibuprofen；Sodium Bicarbonate；Residual Content

在藥品的每道生產(chǎn)工序完成之后，對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染的有效手段。清潔效果驗(yàn)證的目的就是保證按照既定規(guī)程清潔后，設(shè)備中的殘留物不影響后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量。本研究旨在建立布洛芬和碳酸氫鈉的殘留量檢測(cè)方法，進(jìn)行布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)設(shè)備清洗效果驗(yàn)證。

1 儀器與試藥

UV-160A型紫外-可見分光光度計(jì)（日本島津公司）；SPD-10Avp高效液相色譜儀（日本島津公司）；甲醇為色譜純，其余均為分析純。

2 清洗驗(yàn)證準(zhǔn)備工作

成立以質(zhì)量部門為首的驗(yàn)證小組，制定驗(yàn)證方案；生產(chǎn)設(shè)備中包衣鍋?zhàn)铍y清洗，熱風(fēng)口、排風(fēng)口及包衣鍋內(nèi)壁均難以清潔，故選擇測(cè)定其化學(xué)殘留量和微生物限度；根據(jù)布洛芬特性選擇食品級(jí)碳酸氫鈉作為清洗溶劑[1]；確定布洛芬的殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為0.068 mg/25 cm2，碳酸氫鈉的殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為0.068 mg/25 cm2[2]。

3 布洛芬殘留量檢測(cè)

3.1 色譜條件

C18柱（ODS-3，4.6 mm×250 mm），乙酸鈉緩沖液（取乙酸鈉 6.13 g，加水 750 mL，振搖使溶解，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.5）-乙腈（40∶60）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為263 nm[3]。

3.2 檢測(cè)方法

用乙醇潤(rùn)濕的棉簽，擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，取樣面積25 cm2，擦拭完畢，立即剪斷，投入試管中，加10 mL乙醇，加塞，輕輕振搖，放置10 min，得供試品溶液；取布洛芬對(duì)照品適量，配制成0.006 8 mg/mL的對(duì)照品溶液。按照上述色譜條件，分別進(jìn)樣20 μL，記錄峰面積。供試品溶液的峰面積應(yīng)小于相應(yīng)位置上對(duì)照品溶液的峰面積。

3.3 檢出限

用乙醇分別稀釋成0.0005、0.0010、0.0050mg/mL的對(duì)照品溶液。進(jìn)樣，在0.000 5 mg/μL有明顯吸收（信噪比3∶1），故檢出限為0.000 5 mg/mL。

3.4 線性范圍

取布洛芬對(duì)照品10.2 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻。用乙醇分別稀釋成 0.003 4、0.005 1、0.006 8、0.010 2、0.013 6 mg/mL的對(duì)照品溶液。分別進(jìn)樣20 μL，以峰面積（Y）對(duì)布洛芬濃度（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程為：

Y=142 430 5 X＋239 1（r=0.990）

結(jié)果表明，布洛芬在0.003 4～0.013 6 mg/mL的范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系[4]。

3.5 回收率試驗(yàn)

準(zhǔn)備一塊與設(shè)備材質(zhì)相同的不銹鋼板，用鋼錐在鋼板上畫出20 cm×20 cm的區(qū)域，每隔5 cm劃線，形成16塊5 cm×5 cm的方塊。用乙醇配制含布洛芬對(duì)照品0.016%的溶液。將10 mL溶液盡量均勻噴灑在20 cm×20 cm的區(qū)域內(nèi)。根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的含量。自然干燥，用擦拭法取樣，每擦一個(gè)方塊（25 cm2）更換一個(gè)棉簽，共擦拭6個(gè)方塊。用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定含量，計(jì)算其平均回收率為78.2%，RSD值為5.02%。回收率均大于70%，說明此方法切實(shí)可行。

4 碳酸氫鈉殘留量檢測(cè)方法

4.1 檢測(cè)方法

用水潤(rùn)濕的棉簽，擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，取樣面積 25 cm2，擦拭完畢，立即剪斷，投入 100 mL錐形瓶中，加入純化水25 mL，加塞，輕輕振搖，放置10 min，得供試品溶液；取分析純碳酸氫鈉適量，配制成 0.068 mg/25 μL的溶液，作為對(duì)照溶液。在供試品溶液和對(duì)照溶液中分別加入甲基紅-溴甲酚綠混合指示液0.2 mL，煮沸2 min，冷卻至室溫，用紫外-可見分光光度計(jì)在616 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度（A）值。供試品溶液A值不得大于對(duì)照溶液。碳酸氫鈉對(duì)照溶液加指示劑并按要求處理后在400～ 800 nm范圍內(nèi)掃描，在616 nm波長(zhǎng)處有最大吸收。

4.2 A值與碳酸氫鈉溶液濃度的關(guān)系

取不同濃度的碳酸氫鈉溶液，按上述方法處理后，在400～800 nm范圍內(nèi)掃描，結(jié)果見表1，可見碳酸氫鈉在0.000 00～ 0.136 00 mg/25 mL范圍內(nèi)在616 nm波長(zhǎng)處均有最大吸收，且A值隨溶度增大而增大，故此方法測(cè)定碳酸氫鈉限度可行。

表1 A值與碳酸氫鈉溶液濃度的關(guān)系

4.3 回收率試驗(yàn)

準(zhǔn)備一塊與設(shè)備材質(zhì)相同的不銹鋼板，形成16塊5 cm×5 cm的方塊（制作方法同3.4）。配制碳酸氫鈉0.016%的溶液。將10 mL溶液盡量均勻噴灑在20 cm×20 cm的區(qū)域內(nèi)。根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的含量。用電吹風(fēng)溫和吹干，取樣，用紫外-可見分光光度計(jì)在616 nm波長(zhǎng)處測(cè)定A值，結(jié)果見表2，回收率均大于72%，可見此方法可行。

表2 碳酸氫鈉回收率試驗(yàn)

5 驗(yàn)證過程及驗(yàn)證數(shù)據(jù)

在布洛芬緩釋膠囊生產(chǎn)3批后，按設(shè)備清洗規(guī)程進(jìn)行清洗，并進(jìn)行檢驗(yàn)。外觀檢驗(yàn)無可見殘留物痕跡，化學(xué)檢驗(yàn)布洛芬和碳酸氫鈉殘留均符合規(guī)定，微生物限度檢查符合規(guī)定[5]。

6 討論

生產(chǎn)實(shí)踐證明此方法能夠保證設(shè)備的清洗效果及藥品質(zhì)量。清潔驗(yàn)證批準(zhǔn)后，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，經(jīng)過一定周期后應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。在日常生產(chǎn)中，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)清潔方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，在需要時(shí)對(duì)清潔方法進(jìn)行重新驗(yàn)證。

[1] 李月波，沈菊平.清潔驗(yàn)證中的清潔劑選擇和實(shí)驗(yàn)室研究[J].上海醫(yī)藥，2004，25（2）：86-87.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司,藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：191-203. [3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2010年版）二部[J].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：122.

[4] 陳雯秋.清潔驗(yàn)證中的分析方法驗(yàn)證[J].上海醫(yī)藥，2005，14（4）：17-19.

[5] 黎陽.淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證[J].中國(guó)藥事，2008，22（8）：654-656.

Cleaning Effect Validation of Production Equipment Used for Ibuprofen Sustained-release Capsules

Zhao Jianfeng
（Beijing Winsunny Pharmaceutical Co.，Ltd.，Beijing 101113，China）

Objective:To establish a method for determining ibuprofen and sodium bicarbonate residues and to validate the cleaning effect of the production equipment used for ibuprofen sustained-release capsules.Methods:The residues of ibuprofen and sodium bicarbonate were determined by high performance liquid chromatography（HPLC）and ultraviolet-visible spectrophotometry（Uv-Vis）respectively.Results:The recovery rate of ibuprofen residue samples was 78.2%and that of sodium bicarbonate was more than 72%.Conclusion:This method is proved scientific with good precision and can be used for the validation of cleaning effect of the production equipment for ibuprofen sustained-release capsules.

Ibuprofen Sustained-release Capsules；Production Equipment；Validation of Cleaning Effect；

趙建峰，男，工程師。研究方向：藥品檢測(cè)。E-mail：zhaojianfeng01@126.com

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.006

2011-11-24）

【關(guān)鍵詞】 布洛芬緩釋膠囊；生產(chǎn)設(shè)備；清洗效果驗(yàn)證；布洛芬；碳酸氫鈉；殘留量