袁 勇，朱 洪

（海南醫(yī)學院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，?？?70102）

病毒型乙型肝炎（簡稱乙型肝炎，hepatitis B）是當前危害人民健康最嚴重的傳染病之一。2003年海南省疾病預防控制中心公開宣布海南省是乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，12萬人患有慢性乙型肝炎。約有3萬人死于肝癌和肝病，每年用于該病的醫(yī)療、保健費用高達6.5億元。在乙型肝炎患者中，肝纖維化（hepatic fibrosis）的發(fā)病率為59.36%，如不及時治療，25%～40%肝纖維化將發(fā)展成肝硬化，失代償期肝硬化預后較差，且易發(fā)展為肝細胞癌，嚴重威脅患者生命［1-3］。肝纖維化是乙肝病毒引起肝損傷后組織修復過程中的代償反應，表現(xiàn)為肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）大量活化增殖，形態(tài)轉變成纖維細胞，細胞外基質(zhì)過多沉積等。導致肝纖維化發(fā)生有很多關鍵因素，眾多因素中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，而血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是其中最為重要的活性肽［4］。透明質(zhì)酸酶（serum hyaluronic acid enzyme，HA）是能使透明質(zhì)酸產(chǎn)生低分子化作用酶的總稱，是一種能夠降低體內(nèi)透明質(zhì)酸的活性，從而提高組織中液體滲透能力的酶，它與肝纖維化形成的活動程度和病變程度密切相關，可反映肝纖維合成狀況和炎癥活動情況［5］。本文主要從臨床角度探討乙型肝炎患者中HA和AngⅡ的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院肝病?？崎T診從2009年1月至2012年12月收治乙型肝炎患者200例，診斷均符合中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會制定的乙型肝炎防治指南（2010年版）的診斷標準。200例乙型肝炎患者中，慢性乙型肝炎患者作為慢性組（108例），男51例，女57例，年齡16～65歲，平均（45.2±9.6）歲；急性乙型肝炎患者作為急性組（92例），男48例，女44例，年齡22～64歲，平均（42.5±8.3）歲；50例健康對照人群（對照組）均來自同期本院健康體檢中心體檢，男25例，女25例，年齡20～60歲，平均（41.7±12.8）歲。所有對象均排除有肝功能失代償表現(xiàn)、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液或肝性腦病及其他系統(tǒng)疾病，各組的年齡差異和性別分布比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 安靜狀態(tài)下無菌抽取患者空腹靜脈血3mL。3 000r／min離心2min后提取上清液，置-20℃低溫冰箱待測。血清HA檢測以電化學發(fā)光儀進行測定；AngⅡ以速率法檢測，采用相應的試劑盒測定。所有操作按照說明書步驟進行，試劑盒均由上海信然生物技術有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料均采用±s表示，采用單因素的方差分析（One-way ANOVA）對各組HA和AngⅡ水平進行比較以及基于此的組間兩兩比較（LSD法），并且對HA和AngⅡ水平相關性進行Pearson相關系數(shù)分析。上述分析均采用雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 各組HA和AngⅡ的血清水平 急性組患者HA和AngⅡ的檢測水平為（135±35.56）ng／mL和（104±48.78）ng／mL，慢性組患者分別為（242±37.52）ng／mL和（187±47.09）ng／mL，對照組患者為（85±34.56）ng／mL和（87±18.78）ng／mL。統(tǒng)計分析顯示：HA和AngⅡ的檢測水平差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。組間兩兩比較顯示：慢性組患者HA和AngⅡ的檢測水平血清水平顯著高于急性組患者和對照組，同時急性組患者與對照組的血清水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 各組HA和AngⅡ的血清水平

2.2 HA和AngⅡ血清水平的相關性 HA和AngⅡ的檢測水平存在直線關系。統(tǒng)計學分析顯示，二者的相關系數(shù)（r）＝0.629，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

乙型肝炎的基本病變?yōu)檠装Y和肝纖維化，肝纖維化的主要病理性改變?yōu)榧毎饣|(zhì)成分在局部肝組織中異常沉積，HA是細胞外基質(zhì)的重要組成部分。當發(fā)生肝纖維化病理改變時，肝星狀細胞大量增生，逐步轉變成肝間質(zhì)細胞或纖維細胞，導致HA合成增多，同時肝竇內(nèi)皮細胞功能嚴重受損，導致HA的分解能力下降，使血清HA含量明顯增高。因此，HA在肝纖維化診斷方面具有很好的臨床應用價值，是判斷肝纖維化進展的最好診斷標志物［6-7］。細胞、細胞因子、基質(zhì)之間相互作用，是肝纖維化形成的分子病理學基礎，而細胞因子作為免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)在肝纖維化發(fā)生過程中也起著重要作用［8］。許多臟器都存在著腎素和血管緊張素，如活化的肝星狀細胞高表達出腎素和血管緊張素，導致肝臟中AngⅡ大量產(chǎn)生［9］。AngⅡ在肝纖維化的過程中發(fā)揮著促氧化、促炎及促纖維化的作用。AngⅡ能夠促進血漿炎癥因子的水平增高、促凝作用和氧化應激作用共同促進細胞外基質(zhì)沉積，從而加速肝纖維化的病理進展過程［4］。本實驗研究結果中HA和AngⅡ的檢測水平在急性組和慢性組中均已升高，與對照組差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HA和AngⅡ的檢測水平存在直線關系，具有相關性。因此，本研究認為尤其是在慢性乙型肝炎患者中AngⅡ通過以下途徑加速肝纖維化過程：（1）AngⅡ是腎素-血管緊張素素軸性系統(tǒng)的主要活性肽，它主要與血管緊張素Ⅱ受體1（angiotensin acceptor 1，AT1R）結合發(fā)揮提升血漿炎癥因子水平和氧化應激作用，使細胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中異常沉積；（2）AngⅡ還可促進轉化生長因子β（TGF-β）等細胞因子從靜默狀態(tài)向活性狀態(tài)轉化，使細胞外基質(zhì)成分在局部肝組織中mRNA表達增加，而促進細胞外基質(zhì)（ECM）的合成［10-12］；（3）AngⅡ直接使肝星狀細胞中等膠原成分增加。臨床上現(xiàn)今可以運用核苷酸類似物等抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的同時起到抗肝纖維化的作用，但是核苷酸類似物的耐藥性高、藥物價格昂貴、慎用于急性乙型肝炎等不良因素存在的情況下，嚴重影響到抗肝纖維化的療效［13-16］。通過本次臨床實驗研究，本研究認為臨床中血管緊張素轉換酶抑制劑（如伊那普利、吲哚普利等）、AT1R拮抗劑（如纈沙坦、氯沙坦等）都可以抗纖維化治療。

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