王雨 戴培東 張?zhí)煊?陳琦 孫秀敏 林岳鑫

麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗對兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤治療作用的臨床研究△

王雨 戴培東＊張?zhí)煊?陳琦 孫秀敏 林岳鑫

目的通過隨機(jī)、單盲、空白對照的臨床試驗對麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗（MMR疫苗）輔助治療兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤（JORRP）的臨床療效進(jìn)行評價，為輔助免疫治療尋找有效的藥物。方法收集JORRP病例31例，按照隨機(jī)原則分為試驗組（15例）和對照組（16例），對照組為單純手術(shù)，試驗組為手術(shù)加局部創(chuàng)面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min。比較兩組的復(fù)發(fā)時間、治療前后Derkay評分及病變部位的數(shù)量3項指標(biāo)的變化。結(jié)果對照組的緩解時間比試驗組長90.08 d，而試驗組的手術(shù)間隔比對照組長27.01 d，兩組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；入組時Derkay評分值與復(fù)發(fā)時間顯著相關(guān)（P=0.031），而分組、年齡與復(fù)發(fā)時間無相關(guān)性。Derkay評分和病變部位的數(shù)量，治療后兩組均有下降趨勢，但組內(nèi)及組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另外，年齡較大者和氣管切開者，治療后評分、病變部位的數(shù)量實驗組降低，而對照組升高。術(shù)后隨訪試驗組15例患者，無一例出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論與單純手術(shù)相比，MMR疫苗的輔助治療在一定程度上延長了JORRP的復(fù)發(fā)間隔，且病情的嚴(yán)重程度和病灶累積的部位數(shù)量均有減少的趨勢。（中國眼耳鼻喉科雜志，2013，13：80-83，87）

麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗；復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤；臨床試驗

兒童型復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤（juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP）的治療手段可以概括為手術(shù)和輔助治療兩方面。手術(shù)是目前公認(rèn)的基礎(chǔ)治療，大部分學(xué)者認(rèn)為首選內(nèi)鏡下吸切器切除［1-3］。Stern等［4］發(fā)現(xiàn)JORRP患者存在免疫指標(biāo)的異常，且其與腫瘤發(fā)病部位的數(shù)量及復(fù)發(fā)的頻率有關(guān)。JORRP免疫性的輔助治療成為臨床研究新的方向之一。麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗（Measles MumpsRubella vaccine，MMR疫苗）是針對麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹的預(yù)防性疫苗。有文獻(xiàn)［5-7］報道，腮腺炎疫苗、麻疹疫苗分別用于RRP的治療取得了較明顯的效果，疫苗的使用可能在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能。本研究通過局部應(yīng)用MMR疫苗，采用臨床隨機(jī)對照的方法對其輔助治療JORRP的效果進(jìn)行研究，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 研究對象為臨床診斷為JORRP的患者，且患者家屬簽署相關(guān)知情同意書，本臨床試驗已通過復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。2010年1月1日～2011年12月31日，共入組31例患者，其中試驗組15例、對照組16例，兩組在年齡和性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究過程中，失訪1例（聯(lián)系方式變更引起），其余30例的平均觀察期為（487.40± 146.19）d，其中有25例患者觀察期＞1年。

1.2 材料與器械 凍干MMR疫苗（上海生物制品研究所，批號201009112，圖1），氣管內(nèi)鏡（德國STORZ公司，長短兩種的型號分別為10324A、7230AA，圖2），內(nèi)鏡手柄（德國STORZ公司，型號20212030），顯微切割鉆（美國Medtronic公司，長短兩種型號分別為1883524和1883525，圖3），攝像系統(tǒng)（德國STORZ公司，型號OY774938-H），Derkay評分表。

圖1.凍干MMR疫苗

圖2.氣管內(nèi)鏡

圖3.顯微切割鉆

1.3 試驗方法 遵循單盲、隨機(jī)化原則，將研究對象分到試驗組或?qū)φ战M。對照組為單純手術(shù)（內(nèi)鏡下切割吸引器切除術(shù)，圖4），試驗組為手術(shù)加局部創(chuàng)面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min（圖5）。每次術(shù)前、術(shù)中進(jìn)行Derkay評分。如有復(fù)發(fā)，根據(jù)分組情況進(jìn)行相同處理。然后比較兩組的復(fù)發(fā)時間、治療前后Derkay評分及病變部位的數(shù)量3項指標(biāo)的變化。氣管切開者屬于RRP的非自然病程狀態(tài)，與非氣管切開者的病情發(fā)展、變化及轉(zhuǎn)歸均不盡相同；JOPPR的轉(zhuǎn)歸與患者的年齡有關(guān)，10歲以上逐漸自愈［8-10］；故本研究以10歲為分界，＞10歲者定義為年齡較大病例；此兩種特殊病例單獨(dú)討論。排除特殊病例的影響，本研究主要針對剩余23例患者的3項指標(biāo)進(jìn)行分析。

圖4.對照組術(shù)中處理方式

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 針對緩解病例和復(fù)發(fā)病例分別觀察兩組的緩解時間和手術(shù)間隔，并采用Cox多因素分析法分析其復(fù)發(fā)情況；對于治療前后Derkay評分及病變部位數(shù)量的變化，同組對象采用配對t檢驗分析治療前后兩項指標(biāo)有無差異，兩項指標(biāo)變化的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。所有指標(biāo)以P值＜0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)意義，采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

圖5.實驗組術(shù)中處理方式

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)時間 由于手術(shù)次數(shù)的差異，將入組后僅行1次手術(shù)者定義為緩解病例；反復(fù)發(fā)作，行1次以上手術(shù)者定義為復(fù)發(fā)病例。故針對此項指標(biāo)，也相應(yīng)分為緩解時間和手術(shù)間隔。如表1所示，可見兩組的緩解時間和手術(shù)間隔均無明顯差異。以復(fù)發(fā)時間作為觀察指標(biāo)進(jìn)行生存分析，由于疾病本身的過程還受到年齡和疾病嚴(yán)重程度的影響，構(gòu)建Cox模型進(jìn)行分析（表2），評分項的P值為0.031，說明評分與復(fù)發(fā)時間之間有明顯相關(guān)性；且其相對危險度Exp（β）=1.114，即評分每增加一個單位，高分者復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加11.4％。

表1 兩組患者的復(fù)發(fā)時間比較

表2 COX模型變量參數(shù)估計

2.2 Derkay評分 Derkay評分表［11］是RRP的常用評分表，本研究具體分值如表3所示，可見治療前后兩組間無明顯差異，但各組在治療后均有下降趨勢。Derkay評分主要包括臨床評分和手術(shù)評分兩大部分，如表4、5所示，試驗組的臨床評分有下降趨勢，其余比較均無明顯差異；而手術(shù)評分兩組在治療前后無明顯差異，但各組治療后均有下降趨勢。

表3 治療前后Derkay總評分變化比較

表4 治療前后Derkay臨床評分變化比較

表5 治療前后Derkay手術(shù)評分變化比較

2.3 病變部位數(shù)量 Derkay評分可以觀察患者病變的嚴(yán)重程度，但不能區(qū)分其來源，故需單獨(dú)觀察病變部位數(shù)量的變化。如表6所示，兩組間治療前后均無明顯差異，但試驗組治療后有下降趨勢，而對照組無明顯差異。

表6 治療前后病變部位數(shù)量的比較

2.4 特殊病例

2.4.1 年齡較大病例 2#、20#、31#為對照組，14#為試驗組，除31#為緩解病例，其余均為復(fù)發(fā)病例，三者復(fù)發(fā)時間均有延長，但是其余兩項指標(biāo)對照組均有所上升，說明疾病仍在發(fā)展；而試驗組有所下降，說明疾病有所改善。

2.4.2 氣管切開病例 1#、8#、14#為試驗組，20#、28#、31#為對照組，兩組年齡（10.33歲）和治療前Derkay評分（16.67分）均相同，但治療后試驗組的復(fù)發(fā)時間相對較長，且其余兩項均有明顯改善（評分下降11.34分，數(shù)量降低2.34）；而對照組則均升高（評分升高5.33分，數(shù)量升高0.66）。由此可見，試驗組有所改善，而對照組可能仍在進(jìn)展。

2.5 安全性 本研究中實驗組的15例患者，手術(shù)后無一病例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括局部反應(yīng)（如涂抹MMR疫苗后局部充血、水腫等）及全身反應(yīng)如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。

3 討論

臨床嘗試了多種輔助性JORRP治療方法，文獻(xiàn)報道較多，近年集中在免疫治療和抗病毒治療，但效果并不理想。文獻(xiàn)報道的結(jié)果由于缺乏隨機(jī)對照的試驗設(shè)計，而使研究結(jié)果的可信度下降。但有文獻(xiàn)［5］報道，腮腺炎疫苗局部注射后有明顯的療效，麻疹疫苗也具有較好的效果［6-7］，提示免疫治療可能有效。MMR疫苗的安全性很高，臨床主要用于小兒的免疫接種，不良反應(yīng)大多是一過性的，且癥狀較輕［12］。因此，本研究采用手術(shù)加局部涂抹MMR疫苗方法治療JORRP，對其臨床結(jié)果進(jìn)行分析。

本研究結(jié)果顯示，對照組的緩解時間較長，原因可能是對照組的年齡偏大，而疾病本身有隨年齡增大而逐漸緩解的特點(diǎn)；另外入組時試驗組的病情較嚴(yán)重（試驗組與對照組治療前Derkay平均評分分別為14.7分和9分），且由表2可知，進(jìn)行任何指標(biāo)比較前，需排除不同分組的評分差異。因此，可能由于兩組在治療前既存在年齡和病情嚴(yán)重程度的差異，導(dǎo)致對照組的緩解時間較長。JORRP有反復(fù)發(fā)作性和自愈性的雙重特點(diǎn)，且回顧既往關(guān)于此病治療的文獻(xiàn)，因此主要觀察指標(biāo)界定為手術(shù)間隔更為科學(xué)。由表1可見，試驗組的手術(shù)間隔較長，但兩組之間并無統(tǒng)計學(xué)差異，COX多因素分析結(jié)果提示，分組的差異對JORRP復(fù)發(fā)沒有影響。其原因可能為試驗組年齡偏小，部分患者局部的瘢痕影響疫苗的吸收，同時與治療前Derkay評分差異、不同患者對疾病的耐受程度及患者家庭經(jīng)濟(jì)情況等多因素相關(guān)。Derkay評分結(jié)果表明總評分、臨床評分或手術(shù)評分，試驗組下降的幅度均高于對照組；同樣，病變部位的數(shù)量變化，試驗組下降幅度也高于對照組，但兩組之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，可能由于年齡和治療前嚴(yán)重程度的差異及觀察期的差異，MMR疫苗可能對減輕疾病的嚴(yán)重程度有一定作用，但尚未達(dá)到有統(tǒng)計學(xué)意義的程度。

年齡較大的4例患者，復(fù)發(fā)時間較長。其中14#、20#患者無論是性別、入組年齡、病程變化（后期出現(xiàn)肺部擴(kuò)散）等方面均相似，14#為試驗組，20#為對照組，但兩者評分和病變部位的數(shù)量存在明顯差異，以及氣管切開患者試驗組3項指標(biāo)較對照組均明顯改善，均提示MMR疫苗可能對病毒生長和擴(kuò)散均有一定抑制作用。

雖然MMR疫苗治療RRP的機(jī)制尚不清楚，與麻疹疫苗類似，推測可能與以下幾方面的因素相關(guān)：第一，疫苗除了刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒抗體，同時可增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力；第二，不同病毒之間的干擾現(xiàn)象，不同的病毒共生時，產(chǎn)生相互抑制、相互干擾的現(xiàn)象；第三，激活血清或體液中的補(bǔ)體系統(tǒng)和其他病毒抑制物；第四，刺激機(jī)體產(chǎn)生干擾素，通過本身抗病毒活性及其產(chǎn)生的抗病毒蛋白發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用［7］。

本文結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，MMR疫苗的輔助治療在一定程度上延長了JORRP的復(fù)發(fā)間隔，且病情的嚴(yán)重程度和病灶累積的部位數(shù)量均有減少的趨勢。雖然，由于年齡和本身疾病嚴(yán)重程度的差異，除了緩解時間這項指標(biāo)外，其余指標(biāo)均只反映出疾病有所減輕的趨勢，統(tǒng)計結(jié)果沒有顯著差異，但采用隨機(jī)、單盲、空白對照的臨床試驗設(shè)計，研究結(jié)果的可靠性更高。尤其在安全性方面，較局部注射有更好的安全性，沒有出現(xiàn)喉水腫影響呼吸的情況。綜上所述，MMR疫苗對延長復(fù)發(fā)時間、減輕疾病嚴(yán)重程度、抑制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散等方面可能均有一定作用，為JORRP的臨床治療提供了一種安全的輔助藥物。

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Therapeutic effect of M easles Mum ps Rubella vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis

WANG Yu，DAI Pei-dong＊，ZHANG Tian-yu，CHEN Qi，SUN Xiu-min，LIN Yue-xin.Department of Otorhinolaryngology，Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University，Shanghai 200031，China

ZHANG Tian-yu，Email：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of Measles Mumps Rubella（MMR）vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis（RRP）as an adjuvant therapy.Methods Thirty-one children with RRPwere enrolled and assigned randomly to intervention group or control group.Fifteen subjects in the intervention group were treated with local application ofMMR vaccine on the lesion after surgery；sixteen subjects in the control group were treated with surgical excision alone.The staging assessment sheet for RRPwas used on every patient.The relapse time，the initial and final staging scores and the amountof affected siteswere compared between the two groups.ResultsThe remission time of control group had extended 90.08 days compared with the intervention group，the interval between operations of intervention group had extended 27.01 days compared with the control group；the scores and the number of the affected sites of the two groups were decreased，but there was no significant difference between them.Multivariate analysis showed that there was significant relevance between scores and relapse time（P=0.031），but not between the age or group and relapse time.In addition，among the patients agedmore than ten or performed tracheotomy，their severity of disease and the number of the affected sites in intervention group were decreased，while those of control group were increased.No patient showed drug-related adverse effect.Conclusions Compared with the surgical excision alone，local application of MMR vaccine as an adjuvant therapy shows some benefit in treating recurrent respiratory papillomatosis to a certain degree.Itmay extend the interval between operations and decrease the severity of disease and the amountofaffected sites，but the curative effectneeds further confirmation.（Chin JOphthalmoland Otorhinolaryngol，2013，13：80-83，87）

Measles Mumps Rubella vaccine；Recurrent respiratory papillomatosis；Clinical research

2013-02-07）

（本文編輯 楊美琴）

上海市衛(wèi)生系統(tǒng)新百人計劃（XBR2011068）

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科＊實驗中心 上海 200031

張?zhí)煊睿‥mail：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn）