李偉平，孫 健，王曉波，張 旗，慕俐君

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 血液內(nèi)科，遼寧 大連116027)

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是指體溫≥38.3 ℃，持續(xù)3 周以上，包括住院1 周進行深入細致的檢查，仍未明確病因者［1］。引起發(fā)熱的病因多于200 種，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且與地理因素，疾病研究的年代相關(guān)，不同人群FUO 病因不同。本文回顧性分析了2008年1月—2011年10月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科住院的90 例FUO 患者的病因分布及診斷方法，以期提高FUO 的早期診治水平，減少誤診率。

1 資料與方法

1.1 病例來源

收集2008年1月—2011年10月期間，血液內(nèi)科FUO 患者90 例作為研究對象。其中男37 例，女53 例，年齡16 ～83 歲，平均48.4 歲。

1.2 觀察項目

對患者的臨床資料進行綜合分析，包括病史、癥狀、體征;輔助檢查包括:血、尿、便常規(guī)，生化，血沉，C-反應(yīng)蛋白(C -reactive protein，CRP)，血清鐵蛋白;胸部X 線，腹部超聲檢查;病原學(xué)檢測包括:巨細胞病毒、EB 病毒、肝炎病毒、艾滋病相關(guān)抗體，支原體、弓形蟲病、布魯氏菌、梅毒抗體等;自身免疫指標篩查:免疫球蛋白，抗核抗體，類風(fēng)濕因子，抗雙鏈DNA(dsDNA)，補體C3、C4，ENA 7 項，甲狀腺球蛋白抗體及甲狀腺過氧化物酶抗體;甲狀腺功能指標;血凝常規(guī)包括:凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原。其他檢查包括:血、尿、便、骨髓培養(yǎng)，結(jié)核菌素試驗(tuberculin pure protein derivative，PPD)，結(jié)核抗體等。影像學(xué)檢查包括超聲、CT(computerized tomography)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。有創(chuàng)檢查包括骨髓穿刺及活檢，淋巴結(jié)活檢，組織穿刺活檢，胸穿，腰椎穿刺術(shù)。最終診斷以出院診斷為準。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS13.0 軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 診斷方法

90 例病人中81 例明確診斷占90%，9 例未確診占10%。其中利用血清學(xué)或細菌學(xué)確診18 例占22.2%;體液和骨髓液檢查確診6 例占7.4%;組織活檢確診13 例占16.0%;影像學(xué)檢查確診10 例占12.3%;臨床經(jīng)過或診斷性治療確診34 例占43.9%。確診的81 例病因分類見表1。

2.2 感染性疾病

在FUO 病因分類中感染性疾病占首位，具體疾病及診斷方法見表2。細菌感染32 例，其中結(jié)核菌感染14 例，在FUO 中占首位，尤以肺外結(jié)核居多。本組研究中僅有1 例痰涂片結(jié)核菌陽性，1 例PPD強陽性，2 例靠組織活檢病理確診。9 例患者無特異的臨床癥狀及典型的影像學(xué)表現(xiàn)，短期內(nèi)抗結(jié)核治療(7 ～20 d)后患者體溫正常，隨訪后確診結(jié)核菌感染。5 例敗血癥患者院外均接受廣譜抗生素治療有效，但停藥后發(fā)熱反復(fù)，最終確診發(fā)現(xiàn)存在梗阻或膿腫，加外科手術(shù)治療后體溫恢復(fù)正常，未再有反復(fù)。2 例感染性心內(nèi)膜炎患者均有基礎(chǔ)心臟瓣膜病病史，1 例基礎(chǔ)疾病為大動脈炎，心臟瓣膜受累，1 例為風(fēng)濕性心臟病二尖瓣關(guān)閉不全。此外還有少見的傳染性疾病。

表1 不明原因發(fā)熱病因分類Tab 1 Etiological classifications of the FUO

2.3 非感染性疾病

FUO 中非感染性疾病包括腫瘤，結(jié)締組織病及其他類疾病，診斷方法見表3。

11 例噬血細胞性淋巴組織細胞增長癥(HLH)診斷均參照HLH-2004 標準［2］，11 例患者中均有不同程度血細胞減少，2 例患者病初時血象不低，病程中逐漸下降。所有患者均有不同程度肝功能損害，乳酸脫氫酶均升高(355 ～2826)U/L，轉(zhuǎn)氨酶以谷草轉(zhuǎn)氨酶升高明顯。血清鐵蛋白升高均＞2 000 ng/mL。5例患者脾大。8 例患者骨髓中發(fā)現(xiàn)噬血細胞，其中3例患者在疾病持續(xù)發(fā)展過程中發(fā)現(xiàn)。5 例患者存在DIC。所有患者病初給予經(jīng)驗性廣譜抗生素治療均無效。11 例患者中4 例病情緩解，1 例死亡，6 例患者治療中病情惡化，家屬放棄治療出院。

10 例腫瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤5 例，其中3例接受了2 次淋巴結(jié)活檢確診。4 例為血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤，除發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大外，均有皮疹表現(xiàn)，3 例還有多克隆免疫球蛋白的升高，2 例有血細胞的減少。

成人Still’s 病5 例，患者除發(fā)熱外，均有皮疹表現(xiàn)，且皮疹于發(fā)熱時加重，熱退后好轉(zhuǎn)。4 例有關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)，3 例有淋巴結(jié)腫大，2 例有咽痛、肝脾腫大。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)5 例均有白細胞，血沉、CRP，血清鐵蛋白升高，3 例病人出現(xiàn)肝功能損傷。5 例均接受廣譜抗生素治療失敗，其中1 例接受實驗性抗結(jié)核治療無效，最終5 例接受糖皮質(zhì)激素治療有效，2 例在糖皮質(zhì)激素減量過程中再次高熱，后聯(lián)合免疫抑制劑好轉(zhuǎn)。

表2 感染性疾病病因及診斷方法Tab 2 Causes of infection and diagnostic methods

表3 非感染性疾病及診斷方法Tab 3 Causes of non-infection UFO and diagnostic methods

2.4 生化指標

所有患者均行血沉及CRP 的檢測，并將兩者結(jié)果分感染組和非感染組進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染組血沉(56. 58 ± 38. 53)mm/h，非 感 染 組 血 沉(37.24 ±33. 46)mm/h，差異無顯著性意義(t =1.91，P ＞0.05)。感染組CRP(62.69 ±50.84)μg/mL，非感染組CRP(90.03 ±95.22)μg/mL，差異無顯著性意義(t= -1.286，P ＞0.05)。

3 討 論

FUO 病因傳統(tǒng)上一般分4 類:感染性疾病(21.0% ～58.6%)，腫瘤性疾病(6% ～31%)，結(jié)締組織病(13% ～24%)及其他疾病(2.2% ～22.0%);還有非確診病例(6.8% ～30.0%)。隨著醫(yī)療設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)UO 病因的比例發(fā)生了變化。發(fā)達國家中感染及腫瘤的發(fā)病率在FUO 中逐漸下降，而結(jié)締組織病及非確診病例比率升高。而發(fā)展中國家感染性疾病仍是FUO 中最常見原因。此外近年來FUO 中巨細胞病毒，卡氏肺孢子蟲病及HLH 比例有增高趨勢［3-6］。

本組81 例病例中，感染性疾病53.1%占首位，符合發(fā)展中國家的特點。感染性病例中結(jié)核14 例，以肺外結(jié)核最多。肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)千變?nèi)f化，患者除發(fā)熱外，無明確的局部組織受累表現(xiàn)和典型的影像學(xué)改變。傳統(tǒng)診斷方法結(jié)核桿菌涂片及培養(yǎng)不敏感，PPD 試驗由于受影響因素頗多，特異性差。故對臨床醫(yī)生是挑戰(zhàn)。目前免疫學(xué)檢測技術(shù)如IFN -γ 檢測及分子生物學(xué)檢測技術(shù)如核酸的檢測使結(jié)核的診斷更靈敏，特異性增強，但因需專門的儀器，復(fù)雜的技術(shù)支撐，價格昂貴，應(yīng)用受限。故對臨床上高度懷疑結(jié)核，而沒有細菌學(xué)和病理學(xué)依據(jù)時，仍診斷困難。本組中有9 例患者無明確診斷依據(jù)，通過經(jīng)驗性抗結(jié)核治療達到診斷目的?？梢?，經(jīng)驗性抗結(jié)核治療在結(jié)核的診斷中起著重要作用，依舊是目前診斷肺外結(jié)核的主要方法［7-8］。

在非感染性疾病中，HLH，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T - cell lymphoma AITL)，成人Still’s 病最常見。三種疾病臨床上多表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome ，SIRS)，無明確定位體征，診斷困難、誤診率高。HLH 是一個罕見的但高致命性的疾病，病初時常表現(xiàn)為發(fā)熱，肝脾腫大，全血細胞減少，繼而發(fā)展為多器官功能衰竭。HLH -2004 診斷標準不能完全反映典型HLH 的實驗室檢查。Jordan MB 等［9］認為，診斷HLH 時肝功能正常是非常少見的。由于HLH 臨床表現(xiàn)與嚴重感染(severe sepsis)所致SIRS 一樣，故早期病人往往得到類似Severe sepsis/SIRS 一樣的抗感染治療，這會導(dǎo)致疾病診斷和治療的延誤。故需要有一個低的標準來疑診此類疾病。如果一個健康成年人有類Severe sepsis/SIRS樣臨床表現(xiàn)，且呈爆發(fā)性過程，常規(guī)抗感染治療無效時，應(yīng)警惕此病。因HLH 本質(zhì)存在高細胞因子風(fēng)暴、失衡的免疫系統(tǒng)，故治療上應(yīng)給予免疫抑制劑:地塞米松，環(huán)孢素及依托泊苷，此外造血干細胞移植為HLH 患者的長期存活提供了希望。AITL 屬淋巴瘤一種，診斷依靠病理，但AITL 組織病理學(xué)中間質(zhì)血管改變(血管內(nèi)皮細胞顯著增生及濾泡樹突狀細胞網(wǎng)增生)突出，僅有少量腫瘤細胞浸潤，尤其是伴生發(fā)中心增生時，容易誤診。因此，多次淋巴結(jié)活檢是必須的。腫瘤細胞免疫表型及基因質(zhì)譜分析有助于確診［10-11］。

成人Still’s 病即成人發(fā)病的全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，是一種罕見的全身性炎癥性疾病，病因不明，可能與感染、腫瘤及自身免疫性疾病相關(guān)。因其缺乏特異性診斷標準，診斷困難。近日發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白的升高結(jié)合糖基化鐵蛋白的下降對于診斷成人Still’s 病特異性升高。正常情況下糖基化鐵蛋白應(yīng)大于血清鐵蛋白的50%，而成人Still’s 病時糖基化鐵蛋白下降小于血清鐵蛋白的20%［12］。有條件的單位應(yīng)積極開展這項檢查，利于盡早明確診斷。

早期正確鑒別感染性疾病與非感染性疾病非常重要，前者需應(yīng)用抗生素治療，后者則不需要。傳統(tǒng)的檢驗指標血沉及CRP 被廣泛應(yīng)用，但兩者對于識別感染及非感染性疾病特異性差。近年來研究發(fā)現(xiàn)降鈣素(PCT)是一個反映細菌感染比較特異的生物學(xué)標記。有報道PCT 在受感染后4 h 開始上升，6 h達高峰，持續(xù)約8 ～24 h，對細菌感染特異性達90% ～98%，優(yōu)于血沉及CRP［12］。這還需在今后的臨床工作中進一步驗證。

綜上所述，在FUO 疾病中，感染仍是首要病因，尤其肺外結(jié)核感染，對于疑診病人可以試驗性抗結(jié)核治療。此外HLH、AITL、成人Still’s 病臨床上可多系統(tǒng)受累，早期診斷困難，對可疑病人，應(yīng)反復(fù)行相關(guān)組織學(xué)、細胞學(xué)檢查，密切隨診病情變化。若患者呈SIRS 表現(xiàn)，在除外感染性疾病的同時，應(yīng)積極尋找腫瘤病灶，可考慮加用免疫抑制劑治療，減少失衡的免疫系統(tǒng)對臟器的損害，降低死亡率。相信隨著臨床經(jīng)驗的不斷積累，檢測技術(shù)的不斷進步，F(xiàn)UO中非確診病例會越來越少。

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