易奇志 杜 焰 周天壽

1)(江西師范大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院，南昌 330022)

2)(江西師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，南昌 330022)

3)(中山大學(xué)數(shù)學(xué)與計(jì)算科學(xué)學(xué)院，廣州 510275)

(2012年11月29日收到;2013年2月6日收到修改稿)

1 引言

細(xì)胞生存于復(fù)雜的環(huán)境中，能夠感應(yīng)來(lái)自其他細(xì)胞的生物信號(hào)，與周圍的細(xì)胞或環(huán)境形成各種相互作用.對(duì)于由多個(gè)相互作用的細(xì)胞組成的群體系統(tǒng)，其群體行為并不僅僅依賴于單個(gè)細(xì)胞水平的動(dòng)力學(xué)，而更多的是依賴于細(xì)胞之間相互作用的方式與效果[1-5].事實(shí)上，細(xì)胞之間的相互作用可以有效地調(diào)節(jié)和影響細(xì)胞的群體行為，如引起完全相同的細(xì)胞分化[6];又如P19細(xì)胞允許聚集時(shí)可以有效地分化成骨骼的肌肉(這是因?yàn)榧?xì)胞聚集形成的相互作用可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子myoD誘導(dǎo)的骨骼肌漿蛋白)[7].在細(xì)胞間有通訊的多細(xì)胞系統(tǒng)中，細(xì)胞之間的信息交換與整合會(huì)引起細(xì)胞群體協(xié)作響應(yīng)，導(dǎo)致多細(xì)胞系統(tǒng)展示出各種有趣的現(xiàn)象，如生物節(jié)律[8]，細(xì)胞斑圖[9-15]，以及同步、聚類、多穩(wěn)態(tài)共存、多節(jié)律性等[14-21].

多細(xì)胞現(xiàn)象(表現(xiàn)為群體行為)，除了與細(xì)胞之間的通訊方式、信號(hào)整合構(gòu)件(又稱為順式調(diào)控構(gòu)建)有關(guān)外，還可能與相互作用的細(xì)胞數(shù)目有關(guān).例如，在生物體發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞的分裂會(huì)引起細(xì)胞數(shù)目的增加;在活的有機(jī)體內(nèi)，細(xì)菌群體的增殖與擴(kuò)張會(huì)引起細(xì)菌數(shù)目的增加.反過(guò)來(lái)，細(xì)胞數(shù)目的增加會(huì)引起細(xì)胞之間通信概率的增加，從而有可能影響和改變?cè)卸嗉?xì)胞系統(tǒng)的群體動(dòng)力學(xué)行為.例如，Kaneko等[3]模擬了一群有生化網(wǎng)絡(luò)相互作用的細(xì)胞，包含細(xì)胞分裂過(guò)程，發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞數(shù)目到達(dá)某個(gè)閾值時(shí)，分裂導(dǎo)致幾乎完全相同的細(xì)胞同步振動(dòng).隨著數(shù)目的進(jìn)一步增加，同步振動(dòng)逐漸消失，導(dǎo)致細(xì)胞分成幾個(gè)具有不同振動(dòng)相位的子類，從而導(dǎo)致不同振幅的聚類振動(dòng).他們由此提出了細(xì)胞分化的同構(gòu)異素多元化理論(isologous diversification).又如，Nakajima等[1]設(shè)計(jì)了一個(gè)核心的基因調(diào)控模塊，并設(shè)計(jì)了細(xì)胞之間的3種不同方式的相互作用，分別對(duì)應(yīng)于3個(gè)不同模型.他們展示出在這3種作用方式下細(xì)胞狀態(tài)是如何隨細(xì)胞總數(shù)的變化而分化.更細(xì)化地，他們顯示出：對(duì)第一種作用方式，細(xì)胞命運(yùn)由細(xì)胞總數(shù)決定，即隨著總數(shù)的增加，細(xì)胞群體從1聚類切換到2聚類，再切換到另一個(gè)1聚類;第二種作用方式能夠使得細(xì)胞狀態(tài)出現(xiàn)多元化，即細(xì)胞數(shù)目增加到適當(dāng)范圍時(shí)，1聚類與2聚類可以共存.這一理論模型所描述的現(xiàn)象與發(fā)育生物學(xué)上所觀察的現(xiàn)象[22,23]基本一致.此外，Koseska[20]考察了一個(gè)由群體感應(yīng)機(jī)制耦合的壓制振動(dòng)子組成的多細(xì)胞系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)規(guī)模的增大不僅使異質(zhì)平衡態(tài)的穩(wěn)定性區(qū)域擴(kuò)大，而且使其吸引域也擴(kuò)大.他由此提出了多細(xì)胞群體通過(guò)聚類進(jìn)行協(xié)作分化的觀點(diǎn).總之，系統(tǒng)規(guī)模的大小對(duì)于細(xì)胞采用何種策略取得群體行為起著非常關(guān)鍵的作用.研究細(xì)胞數(shù)目對(duì)于多細(xì)胞系統(tǒng)群體動(dòng)力學(xué)行為的影響不僅具有重要的實(shí)際意義，而且有助于我們理解種群在擴(kuò)張情形時(shí)的協(xié)作行為.

在文獻(xiàn)[21]中，我們研究了細(xì)胞通訊在由群體感應(yīng)機(jī)制耦合的組合振子的多細(xì)胞系統(tǒng)中的作用，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通訊能夠誘導(dǎo)耦合系統(tǒng)的多穩(wěn)性和多節(jié)律性.盡管這一重要的定性結(jié)論并不受振子數(shù)目的影響，但鑒于細(xì)胞數(shù)目的增加可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞群體動(dòng)力學(xué)發(fā)生各種定性的或定量的改變，因此在前文工作的基礎(chǔ)上，這里我們將進(jìn)一步調(diào)查細(xì)胞數(shù)目的改變是如何影響這個(gè)多細(xì)胞系統(tǒng)的群體行為的，特別關(guān)注細(xì)胞數(shù)目(或系統(tǒng)規(guī)模)的增加如何影響聚類(clustering)行為.這里的工作能夠看成是前一工作的延伸，但獲得了更多有趣且有意義的結(jié)果.

為理解起見，這里我們簡(jiǎn)單地解釋聚類.聚類是一種穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，它可能包含若干個(gè)子群體，每個(gè)子群體具有相同或幾乎相同的行為.聚類在由大量相互作用單元的生物、化學(xué)、物理和社會(huì)系統(tǒng)中普遍存在，并吸引了眾多研究者的廣泛關(guān)注[1-3,14,15,19,20,24-27].在生物學(xué)上，聚類與細(xì)胞分化密切相關(guān).多細(xì)胞生物系統(tǒng)的細(xì)胞分化機(jī)制極其復(fù)雜，一種普遍的觀點(diǎn)是細(xì)胞根據(jù)成形素濃度梯度設(shè)定其位置信息進(jìn)行分化[28].然而，即使在相同的環(huán)境條件下，相同的細(xì)胞仍可以展示不同的表型(phenotype)，從而由相同細(xì)胞組成的群體也可呈現(xiàn)出某種異質(zhì)性(heterogeneity)，主要表現(xiàn)在可能存在幾個(gè)子類，且每一個(gè)子類中的細(xì)胞表現(xiàn)出有組織的群體行為.正如文獻(xiàn)[2，20]所指出的，動(dòng)力學(xué)聚類為細(xì)胞分化提供了另一種可能的機(jī)制或解釋.

本文主要關(guān)注系統(tǒng)規(guī)模對(duì)于組合振子多細(xì)胞系統(tǒng)兩種聚類行為——平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類的影響.利用分岔分析和數(shù)值模擬，我們發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞數(shù)目的增加可以改變異質(zhì)平衡態(tài)的穩(wěn)定性區(qū)間的大小，并誘導(dǎo)新的聚類行為;對(duì)于適當(dāng)?shù)募?xì)胞密度，細(xì)胞數(shù)目的增加有利于擴(kuò)大異質(zhì)平衡態(tài)的吸引域，特別是，當(dāng)細(xì)胞數(shù)目充分大時(shí)，異質(zhì)平衡態(tài)占主導(dǎo)地位，幾乎以概率1出現(xiàn)，表明細(xì)胞分化可能與細(xì)胞數(shù)目有密切關(guān)系;細(xì)胞數(shù)目的增加極大地豐富了平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類的表現(xiàn)形式和共存方式，為生物體的適應(yīng)性和多功能性提供了良好的基礎(chǔ).

2 數(shù)學(xué)模型

這里，我們?nèi)圆捎梦覀冏罱墓ぷ鱗21]中的合成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。在這一模型中，首先，單個(gè)振子是由壓制振動(dòng)子和松弛振子通過(guò)整合而成的組合振子 (見圖 1)，其中 U(TetR)，V(CI)和 W(LacI)分別是三個(gè)基因u(tetR)，v(cI)和w(lacI)的產(chǎn)物，自體誘導(dǎo)物(一種小的信號(hào)分子)W的動(dòng)力學(xué)可以通過(guò)在相應(yīng)方程中引入一個(gè)小參數(shù)而減慢;其次，振子之間通過(guò)群體感應(yīng)機(jī)制耦合而構(gòu)成多細(xì)胞系統(tǒng)，其中信號(hào)分子可以擴(kuò)散到群體中每一個(gè)細(xì)胞的內(nèi)部，并調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)(關(guān)于模型的詳細(xì)描述，見文獻(xiàn)[21]).類似于文獻(xiàn)[21]的簡(jiǎn)化，我們合并轉(zhuǎn)錄、翻譯過(guò)程為單步過(guò)程，并采用擬平衡態(tài)假設(shè)，來(lái)建立數(shù)學(xué)模型，由此得到如下多細(xì)胞系統(tǒng)模型：

圖1 組合振子的示意圖

3 系統(tǒng)規(guī)模對(duì)聚類行為的效果

在下面的分析中，我們將主要從平衡態(tài)聚類(steady state clustering)、振動(dòng)聚類(oscillatory clustering)兩個(gè)角度來(lái)刻畫系統(tǒng)規(guī)模N對(duì)多細(xì)胞系統(tǒng)聚類行為的影響.我們指出：平衡態(tài)聚類實(shí)際上是系統(tǒng)形成異質(zhì)平衡態(tài)(inhomogeneous steady state，IHSS)，更確切地說(shuō)，在所有細(xì)胞中，對(duì)應(yīng)成分(如W等)取兩種不同的常數(shù)值.通常，N個(gè)耦合振子在平衡態(tài)聚類中有N-1種不同的分布.特別地，當(dāng)考慮耦合系統(tǒng)中的某個(gè)成分時(shí)，例如，Wi(i=1,2,···,N)，假設(shè)m個(gè)W處于高的濃度狀態(tài)(記為mU)，而其余的N-m個(gè)W 處于低的濃度狀態(tài)(記為(N-m)L)，其中m可以取1到N-1之間的值，那么我們說(shuō)系統(tǒng)具有異質(zhì)平衡態(tài)，并把這種異質(zhì)平衡態(tài)模式記為mU|(N-m)L.與異質(zhì)平衡態(tài)相對(duì)的是同質(zhì)平衡態(tài)(homogeneous steady state，HSS)，是指所有細(xì)胞中對(duì)應(yīng)成分取相同的常數(shù)值.振動(dòng)聚類是指系統(tǒng)中的所有單元分成若干組，每一組內(nèi)的單元都有完全相同的狀態(tài)，即以相同的振幅完全同步地振動(dòng).對(duì)于振動(dòng)聚類，聚類模式更為復(fù)雜，可以按振幅和相位的不同分成不同的類(類的數(shù)目可以超過(guò)2，我們將在后面給出詳細(xì)的解釋).這些動(dòng)力學(xué)聚類是理解細(xì)胞分化的重要基礎(chǔ).在下面，我們將采用分岔分析和數(shù)值模擬來(lái)展示和解釋我們的結(jié)果，并用到縮寫符號(hào)：PB代表叉形分岔，LP代表極限點(diǎn)分岔或鞍結(jié)分岔，HB代表Hopf分岔.

3.1 改變細(xì)胞數(shù)目對(duì)平衡態(tài)聚類穩(wěn)定性區(qū)間的影響

本小節(jié)考察細(xì)胞數(shù)目的增加對(duì)于平衡態(tài)聚類的影響.為此，我們對(duì)耦合系統(tǒng)的規(guī)模做一個(gè)微小的改變，把系統(tǒng)從包含2個(gè)相同細(xì)胞擴(kuò)充為包含3個(gè)或4個(gè)相同細(xì)胞.以細(xì)胞密度Q作為分岔參數(shù)，作W1關(guān)于Q的分岔圖.為了便于比較，我們只展示與穩(wěn)定的異質(zhì)平衡態(tài)(IHSS，即平衡態(tài)聚類)有關(guān)的分岔圖，見圖2(a)—(c).對(duì)于N=2的情形，當(dāng)Q介于LP1和LP2之間時(shí)，耦合系統(tǒng)處于穩(wěn)定的IHSS狀態(tài).此時(shí)，IHSS狀態(tài)只有一種可能的分布，即1U|1L或兩個(gè)振子中W的濃度一個(gè)處于高狀態(tài)，一個(gè)處于低狀態(tài)(見圖2(a)中的粗虛線).對(duì)于N=3的情形，存在兩種不同的穩(wěn)定聚類模式(見圖2(b)中的粗虛線)：2U|1L位于LP1與PB1之間(Q∈[0.1414,0.3679])，1U|2L位于PB2與LP2之間(Q∈[0.159,0.4671]).注意到這兩種不同模式的聚類位于不同的分岔分支上，因此IHSS的穩(wěn)定性區(qū)間為這兩種模式的存在區(qū)間的并集Q∈[0.1414,0.4671]，相比N=2的情形，其IHSS的穩(wěn)定性區(qū)間Q∈[0.1493,0.4119](見圖2(a)中的粗虛線)，有明顯的擴(kuò)大(≈24.03%).當(dāng)N=4時(shí)，有三種不同模式的穩(wěn)定聚類(見圖2(c)中的粗虛線)，從左到右依次是：3U|1L位于LP1與LP2之間(Q∈[0.1378,0.35])，2U|2L位于PB1與PB2之間(Q∈[0.1489,0.4115])，及1U|3L位于LP3與HB1之間(Q∈[0.1624,0.446]).此時(shí)，IHSS的穩(wěn)定性區(qū)間為Q∈[0.1378,0.446]，它的長(zhǎng)度比N=3時(shí)的長(zhǎng)度稍微小一點(diǎn)(≈5.37%)，但比N=2時(shí)的長(zhǎng)度要大.然而，對(duì)于N=4的情形，有一種新奇的現(xiàn)象發(fā)生在聚類狀態(tài)1U|3L所在的分支上.具體說(shuō)來(lái)，發(fā)生在HB1處的Hopf分岔引起了一個(gè)簡(jiǎn)單的周期1振動(dòng)(見圖2(c)中的粗點(diǎn)線)，它存在于HB1(Q=0.446)到LP4(Q=0.4807)之間的區(qū)間.此時(shí)，4個(gè)振子聚成兩類：1個(gè)振子處于高的濃度狀態(tài)，以較小的振幅振動(dòng);3個(gè)振子處于低的濃度狀態(tài)，以較大的振幅同步振動(dòng).

注意，對(duì)于N≥3的情形，有N-1種不同模式的平衡態(tài)聚類，這些聚類模式在一定的范圍內(nèi)可以共存，系統(tǒng)最終演化到哪種IHSS狀態(tài)，取決于初始條件.例如，在N=4時(shí)，三種IHSS狀態(tài)：3U|1L，2U|2L和1U|3L可以在LP3和LP2之間共存(見圖2(c)).這三種分布的蛋白質(zhì)濃度水平顯示了輕微的差別，這種差別可以看成是細(xì)胞群體的一種典型適應(yīng)性，意味著當(dāng)環(huán)境條件發(fā)生變化時(shí)，細(xì)胞群體容易調(diào)節(jié)其狀態(tài)分布，以便最優(yōu)地適應(yīng)環(huán)境.

圖2 描繪穩(wěn)定的異質(zhì)平衡態(tài)(IHSS)的分岔圖，細(xì)胞數(shù)目分別為：(a)N=2;(b)N=3;(c)N=4.這里，粗虛線代表各種穩(wěn)定模式的IHSS，細(xì)實(shí)線代表不穩(wěn)定的平衡態(tài)，(c)中的粗點(diǎn)線代表簡(jiǎn)單周期1的穩(wěn)定振動(dòng)，圖中4個(gè)振子按成分W的濃度聚成兩類：1個(gè)振子在高狀態(tài)以小振幅振動(dòng)，3個(gè)完全同步的振子處于低狀態(tài)，以較大的振幅振動(dòng)(這個(gè)分岔圖并沒(méi)有顯示出所有的分岔信息，只顯示了與當(dāng)前討論相關(guān)的部分.符號(hào)的縮寫見正文)

由上可見，細(xì)胞數(shù)目小的改變也能引起耦合系統(tǒng)聚類行為的定量或定性變化，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)目的變化可以調(diào)節(jié)平衡態(tài)聚類的穩(wěn)定性區(qū)間的大小，還可以導(dǎo)致新的聚類現(xiàn)象即振動(dòng)聚類的發(fā)生.

3.2 改變細(xì)胞數(shù)目對(duì)平衡態(tài)聚類的吸引域的影響

現(xiàn)在，我們對(duì)系統(tǒng)規(guī)模做更大幅度的增加，將系統(tǒng)擴(kuò)充為中等規(guī)模，即系統(tǒng)由20個(gè)相同的細(xì)胞組成.我們將探討和比較N=2和N=20這兩種情況下平衡聚類狀態(tài)的吸引域的異同.為此，我們讓細(xì)胞密度于[0,1]之間變化，其余系統(tǒng)參數(shù)值如前所述設(shè)置.對(duì)于每一種細(xì)胞數(shù)目N，隨機(jī)產(chǎn)生三個(gè)蛋白質(zhì)U，V，W的初始條件，使之服從區(qū)間[0,2]上的均勻分布，通過(guò)直接的數(shù)值計(jì)算，可得到200組耦合振子所有成分的時(shí)間序列，然后根據(jù)每種情況下的200組時(shí)間序列數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)各種穩(wěn)定吸引子的數(shù)目：同質(zhì)平衡態(tài)(HSS)，異質(zhì)平衡態(tài)(IHSS)及振動(dòng)(oscillation).通過(guò)這一方法，我們可以探測(cè)每一個(gè)有統(tǒng)計(jì)意義的穩(wěn)定吸引子，進(jìn)一步得到穩(wěn)定性區(qū)域關(guān)于Q的依賴性(見圖3).此圖表明：系統(tǒng)規(guī)模的增加擴(kuò)大了異質(zhì)平衡態(tài)的穩(wěn)定性區(qū)間，并且明顯地?cái)U(kuò)大了異質(zhì)平衡態(tài)的吸引域，但吸引域的擴(kuò)大以同質(zhì)平衡態(tài)吸引域的縮小為代價(jià)(比較圖3(a)和(b)中異質(zhì)平衡態(tài)區(qū)域的邊界).

圖3 本圖表明系統(tǒng)規(guī)模對(duì)于動(dòng)力學(xué)區(qū)域分布的影響(當(dāng)細(xì)胞密度在[0,1]區(qū)間內(nèi)變化時(shí)，對(duì)于N=2(a)和N=20(b)中的每一種情況都有三種動(dòng)力學(xué)區(qū)域：同質(zhì)平衡態(tài)(HSS)，異質(zhì)平衡態(tài)(IHSS)和振動(dòng)(oscillation)，但是在前兩種情況下吸引域的邊界有些不同，表現(xiàn)為：系統(tǒng)規(guī)模的增加擴(kuò)大了異質(zhì)平衡態(tài)的穩(wěn)定性區(qū)間，并且擴(kuò)大了異質(zhì)平衡態(tài)的吸引域)

下一步，我們對(duì)于N=2時(shí)HSS與IHSS共存的區(qū)間上分別任選一個(gè)Q的值(見圖3(a))，例如，取Q=0.25,0.4，對(duì)于這兩個(gè)Q值，我們分別研究系統(tǒng)規(guī)模的增加對(duì)于HSS和IHSS等動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的分布有何影響.為此，對(duì)于每一種細(xì)胞數(shù)目N，我們采用前面的方法，隨機(jī)產(chǎn)生200組蛋白質(zhì)濃度的初始條件進(jìn)行計(jì)算，可得到200組耦合振子所有成分的時(shí)間序列，根據(jù)這200組時(shí)間序列，可以計(jì)算出穩(wěn)定吸引子HSS和IHSS發(fā)生的次數(shù).這樣，我們可以探測(cè)出每一種N對(duì)應(yīng)的具有統(tǒng)計(jì)意義的穩(wěn)定吸引子.

圖4詳細(xì)地表明：對(duì)于兩個(gè)給定的細(xì)胞密度(Q=0.25和Q=0.40)，系統(tǒng)規(guī)模對(duì)動(dòng)力學(xué)狀態(tài)分布的效果.兩種情況擁有某些共同的特征：當(dāng)細(xì)胞數(shù)目少量增加時(shí)，通過(guò)隨機(jī)初始條件到達(dá)IHSS的概率明顯單調(diào)地增加，且是以減少HSS的概率為代價(jià)的;當(dāng)細(xì)胞數(shù)目繼續(xù)增加時(shí)，IHSS的概率有增大的趨勢(shì)，但不是單調(diào)地增加而是有所漲落;當(dāng)細(xì)胞數(shù)目增加到充分大時(shí)，IHSS完全占主導(dǎo)地位，HSS幾乎不出現(xiàn).兩者的區(qū)別在于：隨著細(xì)胞數(shù)目的增加，異質(zhì)平衡態(tài)趨于概率1的速度稍有差別.具體說(shuō)來(lái)，Q=0.25的情形要比Q=0.40的情形趨于1的速度快一點(diǎn).這些結(jié)果說(shuō)明細(xì)胞數(shù)目的增加有利于擴(kuò)大平衡態(tài)聚類的吸引域，這也意味著細(xì)胞分化可能與細(xì)胞數(shù)目的大小有密切關(guān)系.

3.3 改變細(xì)胞數(shù)目對(duì)聚類模式及共存方式的影響

圖4 當(dāng)細(xì)胞密度Q被固定為 (a)Q=0.25;(b)Q=0.40時(shí)，細(xì)胞數(shù)目的增加對(duì)動(dòng)力學(xué)狀態(tài)(同質(zhì)平衡態(tài)(HSS)和異質(zhì)平衡態(tài)(IHSS))的分布產(chǎn)生的效果(這兩種情況具有某些共同的特征：當(dāng)細(xì)胞數(shù)目少量增加時(shí)，通過(guò)隨機(jī)初始條件到達(dá)IHSS的概率明顯單調(diào)地增加，但是以減少HSS的概率為代價(jià)的;當(dāng)細(xì)胞數(shù)目繼續(xù)增加時(shí)，IHSS的概率有增大的趨勢(shì)，但會(huì)出現(xiàn)漲落;當(dāng)細(xì)胞數(shù)目增加到充分大時(shí)，IHSS完全占主導(dǎo)地位，HSS幾乎不出現(xiàn))

通過(guò)數(shù)值計(jì)算，我們不難發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)目的增加可以導(dǎo)致更豐富的平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類的模式及其共存方式.現(xiàn)以N=2和N=20的情況進(jìn)行比較來(lái)說(shuō)明.圖5展示了20個(gè)耦合振子隨細(xì)胞密度變化而出現(xiàn)的平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類.首先，隨著細(xì)胞數(shù)目(N)的增加，平衡態(tài)聚類的模式(N-1種)增加，且不同的IHSS共存的方式也更加多樣化.對(duì)于N=20的情形，當(dāng)Q=0.36時(shí)，四種不同的IHSS狀態(tài)可以共存(見圖5(a)—(d)).其次，振動(dòng)聚類共存的方式也更多樣化.對(duì)于N=20的情形，我們觀察到幾種周期振動(dòng)的共存，如Q=0.9時(shí)反相周期2振動(dòng)和不對(duì)稱周期2振動(dòng)的共存(見圖5(f)，(g))，以及Q=0.82時(shí)不對(duì)稱1111混合模式振動(dòng)和不對(duì)稱1211混合模式振動(dòng)的共存(見圖5(i)，(j))，這些共存的方式在N=2的情況下對(duì)于所有的Q∈[0,1]都沒(méi)有觀察到;同時(shí)，也觀察到了與N=2類似的幾種振動(dòng)聚類模式，如Q=0.43時(shí)的同相周期1振動(dòng)，Q=0.76時(shí)的對(duì)稱12111213MMO，Q=0.51時(shí)的擬周期陣發(fā)振動(dòng)以及Q=0.6時(shí)的混沌陣發(fā)振動(dòng)(分別見圖5(e)，(h)，(k)和(l)).此外，系統(tǒng)規(guī)模的適當(dāng)增加也使得異質(zhì)平衡態(tài)可以和周期解共存(見圖3(b))，這種情況在N=2時(shí)不發(fā)生.

事實(shí)上，通過(guò)對(duì)振動(dòng)聚類的仔細(xì)研究，我們發(fā)現(xiàn)，除了圖5(f)—(k)中展示的各種周期和擬周期振動(dòng)聚類外，還有很多種其他的振動(dòng)聚類模式，這是由于耦合系統(tǒng)中的各個(gè)振子可以按照振幅和相位使振動(dòng)聚成不同的類.振幅不同可以導(dǎo)致聚類，振幅相同而相位有差異也可以導(dǎo)致聚類，從而對(duì)于N≥3的系統(tǒng)，在振動(dòng)中可以形成超過(guò)兩類的多個(gè)子類，這與平衡態(tài)聚類只有兩個(gè)子類不同.此外，振動(dòng)方式的差異(如周期1振動(dòng)、周期2振動(dòng)、混合模式振動(dòng)等方式)和細(xì)胞在不同類之間的分布情況使得振動(dòng)聚類的表現(xiàn)形式極為豐富，從而也使得不同模式的聚類的共存方式更加多樣化.下面我們以N=20，Q=0.48的情況為例進(jìn)行說(shuō)明.

圖5 20個(gè)耦合的組合振子出現(xiàn)的平衡態(tài)聚類及振動(dòng)聚類：(a)—(d)Q=0.36時(shí)有四種具有不同分布的異質(zhì)平衡態(tài)共存：(a)10U|10L;(b)9U|11L;(c)8U|12L;(d)7U|13L;(e)—(j)多模式的振動(dòng)聚類：(e)Q=0.43時(shí)的同相周期1振動(dòng)，(f)，(g)Q=0.9時(shí)的反相周期2振動(dòng)和不對(duì)稱周期2振動(dòng)，(h)—(j)三種類型的混合模式振動(dòng)：(h)Q=0.76時(shí)的對(duì)稱12111213MMO，(i)Q=0.82時(shí)的不對(duì)稱1111MMO，(j)Q=0.82時(shí)的不對(duì)稱1211MMO;(k)，(l)兩種模式的陣發(fā)振動(dòng)，其中(k)對(duì)應(yīng)于Q=0.51時(shí)的擬周期陣發(fā)振動(dòng)，(l)對(duì)應(yīng)于Q=0.6時(shí)的混沌陣發(fā)振動(dòng)

圖6 當(dāng)Q=0.48時(shí)，20個(gè)振子形成三種不同模式的不對(duì)稱周期1的聚類振動(dòng)，在上下兩類中細(xì)胞數(shù)目的分布分別為(a)3：17;(b)4：16;(c)5：15

圖7 當(dāng)Q=0.48時(shí)，20個(gè)振子形成三種不同模式的不對(duì)稱周期2的聚類振動(dòng)，在第1類和第2類中細(xì)胞數(shù)目的分布分別為(a)7：13;(b)9：11;(c)8：12

圖6展示了20個(gè)振子以三種不同的不對(duì)稱周期1的方式振動(dòng)，此時(shí)振子聚成兩類，上下兩類之間細(xì)胞數(shù)目的分布分別是 3：17，4：16 和 5：15. 圖 7則展示了不同于圖6的其他形式的振動(dòng)聚類，盡管20個(gè)振子分別聚成兩類，兩類之間的細(xì)胞數(shù)目之比為 7：13，9：11 和 8：12，但是振動(dòng)是以不對(duì)稱周期 2的方式進(jìn)行(在圖7的每個(gè)子圖中兩類細(xì)胞的振幅有細(xì)微的區(qū)別).圖8展示了四種更為復(fù)雜的振動(dòng)聚類，此時(shí)20個(gè)振子聚成三類，細(xì)胞在第1類、第2類和第 3 類之間的分布分別為 9：10：1，8：10：2，8：11：1和9：9：2.在這里，前三種情形中第1類和第2類的振幅有細(xì)微的差別，但是第4種情形中第1類和第2類的振幅相等但相位不同.注意：對(duì)于N=20，Q=0.48的系統(tǒng)，按照3.2節(jié)所述的方法隨機(jī)產(chǎn)生初始濃度進(jìn)行200次的計(jì)算，我們發(fā)現(xiàn)除了上述展示的振動(dòng)聚類之外，還有其他的振動(dòng)聚類模式存在，但是經(jīng)統(tǒng)計(jì)，圖6中的三種振動(dòng)聚類模式發(fā)生的頻率最高，共出現(xiàn)了90次，其中又以圖6(b)中的方式出現(xiàn)最為頻繁(200次中出現(xiàn)44次)，圖8中的四種振動(dòng)聚類的發(fā)生也較為頻繁.圖6至圖8中的這些狀態(tài)和其他未顯示的狀態(tài)在N=20，Q=0.48的系統(tǒng)中共存，系統(tǒng)最終演化到哪個(gè)狀態(tài)取決于初始條件，某種狀態(tài)出現(xiàn)頻率的高低與這種狀態(tài)吸引域的大小有關(guān).

系統(tǒng)規(guī)模的增加大大豐富了平衡態(tài)聚類與振動(dòng)聚類的表現(xiàn)形式，為細(xì)胞的分化和多功能性提供了良好的基礎(chǔ)，多種穩(wěn)定的動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的共存有效地提高了生物體適應(yīng)環(huán)境的能力.

圖8 當(dāng)Q=0.48時(shí)，20個(gè)振子形成四種不同模式的復(fù)雜的振動(dòng)聚類，在第1類、第2類和第3類中細(xì)胞數(shù)目的分布分別為(a)9：10：1;(b)8：10：2;(c)8：11：1;(d)9：9：2

4 結(jié)論與討論

對(duì)于一個(gè)由群體感應(yīng)機(jī)制耦合而成的組合振子多細(xì)胞系統(tǒng)，我們已經(jīng)考察了細(xì)胞數(shù)目的增加對(duì)于系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)行為的影響，聚焦于細(xì)胞數(shù)目對(duì)平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類的影響.通過(guò)細(xì)致的分析，我們發(fā)現(xiàn)：首先，細(xì)胞數(shù)目即使少量的增加也會(huì)引起異質(zhì)平衡態(tài)的穩(wěn)定性區(qū)間的大小的明顯改變，并誘導(dǎo)出新的聚類現(xiàn)象;其次，細(xì)胞數(shù)目的增加有利于擴(kuò)大異質(zhì)平衡態(tài)的吸引域，且當(dāng)細(xì)胞數(shù)目增加到充分大時(shí)，IHSS占主導(dǎo)地位，同質(zhì)平衡態(tài)幾乎不出現(xiàn)，表明細(xì)胞分化依賴于系統(tǒng)規(guī)模的大小;最后，細(xì)胞數(shù)目的增加極大地豐富了平衡態(tài)聚類和振動(dòng)聚類的表現(xiàn)形式和共存方式，為細(xì)胞分化和生物體的多功能性提供了基礎(chǔ)，也提高了系統(tǒng)對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性.

動(dòng)力學(xué)聚類是細(xì)胞內(nèi)部動(dòng)力學(xué)與細(xì)胞之間相互作用的共同結(jié)果，為細(xì)胞分化提供了一種新的機(jī)制.如何把這種機(jī)制和成形素梯度的細(xì)胞分化機(jī)制結(jié)合起來(lái)考慮，對(duì)于理解多細(xì)胞生物體的發(fā)育可能是非常重要的.保持細(xì)胞之間的相互作用，僅由于細(xì)胞的增殖引起系統(tǒng)規(guī)模的增加，通過(guò)動(dòng)力學(xué)聚類導(dǎo)致細(xì)胞分化的可能性提高，這種機(jī)制是容易達(dá)到的，因?yàn)樗鼘?duì)成形素沒(méi)有要求，對(duì)于基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)也不需要精細(xì)的調(diào)節(jié)，從進(jìn)化論的觀點(diǎn)來(lái)看，這是非常有用的.然而，在更真實(shí)的情形，何種機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞分化還不清楚.

最后指出：我們的模型在幾個(gè)方面進(jìn)行了簡(jiǎn)化.首先，沒(méi)有考慮詳細(xì)的生物過(guò)程，把轉(zhuǎn)錄、翻譯、啟動(dòng)子結(jié)合等過(guò)程合并成了一步，并且沒(méi)有考慮組合調(diào)控的效果[14,15].其次，忽略了一些生物因素，如細(xì)胞的多樣性，基因表達(dá)過(guò)程中固有的隨機(jī)漲落，信息傳輸過(guò)程中的時(shí)間滯后，轉(zhuǎn)錄因子協(xié)作性的效果等等.這些方面可能對(duì)于規(guī)模增長(zhǎng)的群體動(dòng)力學(xué)行為產(chǎn)生重要的影響[20,34-39]，值得進(jìn)一步的探究.

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