高繼東 張彩霞 陸國秀 徐微娜 于樹鵬

1 (中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 沈陽 110004)

2 (解放軍第四六三醫(yī)院 沈陽 110042)

18FDG-PET/CT評(píng)價(jià)順鉑聯(lián)合吲哚美辛及其衍生物對(duì)Lewis肺癌治療效果的實(shí)驗(yàn)研究

高繼東1,2張彩霞1陸國秀1徐微娜1于樹鵬1

1 (中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 沈陽 110004)

2 (解放軍第四六三醫(yī)院 沈陽 110042)

為評(píng)價(jià)吲哚美辛及其衍生物組胺吲哚美辛對(duì)鼠Lewis肺癌的治療效果，建立40只Lewis肺癌昆明小鼠腋下移植瘤模型，并隨機(jī)分為四組：順鉑(DDP)治療組、順鉑+吲哚美辛(DDP+Indomethacin IN)治療組、順鉑+組胺-吲哚美辛(DDP+His-IN)治療組及生理鹽水對(duì)照組。各組小鼠于治療前后各行PET/CT顯像及取眼眶血0.2 mL，留取腫瘤組織進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)。結(jié)果顯示，治療后不同治療組與生理鹽水對(duì)照組比較靶本比均有顯著性差異(P＜0.05)，各組治療后TNF-α含量均升高，以DDP+His-IN組更為顯著；抑瘤率未見明顯差異(P＞0.05)。表明IN、His-IN與DDP聯(lián)合用藥抗腫瘤效果好，尤其DDP與His-IN聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤效果更佳；另外，T/B 比值變化能較早反映化療藥物的抗腫瘤效果。

吲哚美辛，Lewis肺癌，TNF-α，正電子，18FDG-PET/CT

當(dāng)前，國內(nèi)外治療腫瘤的方法有手術(shù)切除病灶、化療、放療等，手術(shù)治療僅適應(yīng)腫瘤早期及中早期患者；而多數(shù)中晚期患者，只能用化療及放療才能緩解病情及延長生存期，所有的化療及放療對(duì)人體均有較大的副作用，并且腫瘤在放、化療治療過程中還容易出現(xiàn)耐藥，使腫瘤治療效果不佳。近年來有研究證實(shí)傳統(tǒng)的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛的非甾體類抗炎藥吲哚美辛，對(duì)結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、喉癌、白血病等各種惡性腫瘤均有顯著的治療效果[1]。18FDG-PET/CT不僅能反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，而且能在活體內(nèi)直接顯像，用其評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞的輻射效應(yīng)與在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有更好的可比性[2]。本文報(bào)道將常規(guī)用的抗腫瘤化療藥物順鉑與吲哚美辛及其衍生物組胺吲哚美辛一起用于抗腫瘤方面的研究，同時(shí)，應(yīng)用18FDG-PET/CT靶本比(T/B)值、病理改變、腫瘤壞死因子(TNF-α)含量及抑瘤率等評(píng)價(jià)上述藥物對(duì)鼠Lewis肺癌的治療效果。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料和儀器

Lewis肺癌瘤株引自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所。雄性昆明小鼠40只，鼠齡6周，體重(20±2) g，購于中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

吲哚美辛購自山西云鵬藥業(yè)有限公司，純度98.5%；組胺吲哚美辛：純度＞95%，委托沈陽藥科大學(xué)協(xié)助合成；順鉑購自上?？婆d商貿(mào)有限公司；TNF-αELISA試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司。PET/CT顯像儀采用美國GE Discovery LS PET/CT系統(tǒng)，配置為16排螺旋CT；加速器為美國GE公司生產(chǎn)的MINItrace。顯像劑：18F-FDG，pH值為5.6，放化純＞95%。

1.2小鼠Lewis肺癌模型制備及分組

將購買的荷Lewis肺癌皮下移植瘤模型鼠脫臼法處死后立即取生長良好的腫瘤組織5 g用研磨器磨碎，加生理鹽水稀釋成1×106細(xì)胞懸液。40只昆明小鼠，每只注射0.2 mL細(xì)胞懸液，接種于右前肢腋部皮下，腫瘤長徑1.0–1.5 cm左右，將模型隨機(jī)分為四組，每組10只。

1.3抑瘤實(shí)驗(yàn)

四組給藥劑量分別為：順鉑組0.4 mg/kg、順鉑+吲哚美辛組 0.4 mg/kg+3.5 mg/kg、順鉑+組胺-吲哚美辛組0.4 mg/kg+3.5 mg/kg、生理鹽水對(duì)照組0.2 mL，均采用腹腔注射法按劑量給藥，一日一次，連續(xù)給藥7天。每次給藥前用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤長徑(a)、短徑(b)，并按公式V＝1/2ab2計(jì)算腫瘤體積。停藥2天后行PET/CT掃描，眼球取血后以頸椎脫位法處死小鼠，取出完整腫瘤組織稱重。按體積法計(jì)算各組的抑瘤率，抑瘤率(%)＝(1?實(shí)驗(yàn)組平均體積/對(duì)照組平均體積)×100%。

1.4 PET/CT顯像

所有腫瘤鼠治療前行PET/CT顯像，各組腫瘤鼠經(jīng)治療7天、停藥2天后再次行18FDG-PET/CT顯像。具體顯像方法：每只昆明小鼠尾靜脈注射3.7 MBq /200 μL18F-FDG，利用CT進(jìn)行透射掃描。采集條件為電壓120 kV、電流80 mA、0.75 s/周、螺距0.875 mm、層厚2.5 mm、矩陣512×512，圖像融合時(shí)轉(zhuǎn)為144×144。掃描視野包括頭、胸、腹、盆腔及會(huì)陰部。PET發(fā)射掃描采用三維(3D)采集，矩陣為128×128，2.5–3 min/床位，軸向視野為18 cm，采集范圍同CT掃描，圖像重建采用有序子集最大期望值迭代法(OSEM)，融合圖像重建采用3DRAMLa方式，利用CT透射掃描數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，校正后的圖像與CT圖像進(jìn)行融合。每次顯像后測(cè)定腫瘤的大小及靶本比計(jì)數(shù)值(T/B)，同時(shí)觀察CT圖像的變化。

1.5 ELISA法測(cè)定TNF-α含量

所有小鼠于治療前及第二次PET/CT顯像結(jié)束后分別每只眼球取血0.2 mL，離心后留血清置于–20oC冰箱中保存。測(cè)定TNF-α含量時(shí)，將事先放在–20oC冰箱中保存的血清取出，與TNF-αELISA試劑盒中提供的生物素標(biāo)記抗體先后加入酶標(biāo)板孔反應(yīng)后，PBS洗滌。隨后加入過氧化物酶標(biāo)記的親和素反應(yīng)；經(jīng)過PBS的徹底洗滌后用底物TMB顯色。TMB在過氧化物酶的催化下轉(zhuǎn)化成藍(lán)色，并在酸的作用下最終轉(zhuǎn)化成黃色。用酶標(biāo)儀在450 nm測(cè)定OD值，將TMB空白顯色孔設(shè)為對(duì)照。所有的標(biāo)準(zhǔn)品和樣品吸光值減去TMB空白顯色孔的吸光值后，在坐標(biāo)紙上畫出曲線，以吸光值作為縱坐標(biāo)，以濃度作為橫坐標(biāo)。

圖1 對(duì)照組HE染色可見腫瘤細(xì)胞胞核藍(lán)染，核大，無明顯的腫瘤細(xì)胞壞死Fig.1 The control group tumor cell nucleus were blue, large, tumor necrosis was not obvious.

1.6病理觀察

各組小鼠第二次PET/CT顯像完畢后以頸椎脫位法將其處死，取出完整腫瘤組織，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%的多聚甲醛緩沖液固定，石蠟包埋后切片，行HE染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察各治療組腫瘤細(xì)胞的壞死情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料結(jié)果以表示，兩樣本均數(shù)之間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05有顯著性差異。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1病理改變

肉眼可見各治療組腫瘤中心均有不同程度的壞死，尤其DDP+ His-IN組腫瘤中心有明顯大片狀壞死；光鏡觀察各治療組的HE染色腫瘤細(xì)胞壞死程度不一，DDP+IN及DDP+His-IN聯(lián)合治療組腫瘤細(xì)胞壞死程度較單一順鉑治療組明顯，尤以DDP+His-IN更為明顯。圖1–4中左圖的放大倍數(shù)為200，右圖的放大倍數(shù)為400。

圖2 順鉑組HE染色可見部分瘤細(xì)胞核固縮，胞漿紅染Fig.2 Part of the tumor cell nucleus pycnosis, cytoplasm red can be seen in Cisplatin group HE staining.

圖3 順鉑+IN組HE染色可見到大片的腫瘤細(xì)胞胞核固縮，胞漿紅染Fig.3 Large area of tumor cell nucleus pycnosis, cytoplasm red can be seen in Cisplatin+IN group.

圖4 順鉑+His-IN組HE染色可見大面積腫瘤細(xì)胞壞死形成，胞核碎裂、溶解，紅染增多Fig.4 Large area of tumor cell necrosis formation, cell nuclear fragmentation, dissolved, red increase.

2.2 ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子(TNF-α)含量

治療前的各組荷瘤鼠血清中TNF-α的含量基本相近，治療后不同治療組均有不同程度升高，但以DDP+His-IN組升高更為顯著。不同治療組與生理鹽水對(duì)照組比較，TNF-α的含量均有顯著性差異(P＜0.05)，其中DDP+His-IN組與其它各治療組亦有顯著性差異(P＜0.05)。給藥前后的TNF-α含量見表1。

2.3各治療組抑瘤率

各治療組腫瘤體積增長相對(duì)緩慢，治療后各治療組的抑瘤率與對(duì)照組比較，腫瘤生長均受到抑制(P＜0.05)，各組腫瘤體積比較見表2。各治療組均不同程度抑制Lewis肺癌的生長(P＜0.05)。

表1 各治療組TNF-α的含量比較Table 1 The comparison of TNF-α content of each treatment group

表1 各治療組TNF-α的含量比較Table 1 The comparison of TNF-α content of each treatment group

組別Groups治療前Before treatment治療后After treatment對(duì)照組Control group順鉑組DDP group順鉑+IN組DDP+ IN group順鉑+His-IN組DDP+ His-IN group 0.66±0.19 0.71±0.18 0.68±0.23 1.13±0.37 0.70±0.14 1.32±0.45 0.69±0.25 1.98±1.04

表3 PET-CT顯影腫瘤與對(duì)側(cè)非腫瘤組織靶本比(T/B)比較Table 3 The T/B comparison among treatment group

表3 PET-CT顯影腫瘤與對(duì)側(cè)非腫瘤組織靶本比(T/B)比較Table 3 The T/B comparison among treatment group

組別Groups治療前Before treatment治療后After treatment對(duì)照組Control group順鉑組DDP group順鉑+IN組DDP+ IN group順鉑+His-IN組DDP+ His-IN group 2.97±0.76 3.37±0.83 2.86±0.47 2.14±0.55 2.60±0.57 1.68±0.51 2.81±0.63 1.36±0.68

表2 治療各組對(duì)腫瘤生長抑制作用Table 2 Each treatment group inhibitory ratecomparison

表2 治療各組對(duì)腫瘤生長抑制作用Table 2 Each treatment group inhibitory ratecomparison

組別Groups腫瘤體積 /cm3 Tumor volume抑瘤率 /% Inhibitory rate對(duì)照組Control group 5.67±1.11 __順鉑組DDP group 4.35±1.05 29.29順鉑+IN組DDP+ IN group 3.95±0.57 30.34順鉑+His-IN組DDP+ His-IN group 3.75±0.46 33.87

2.4 PET-CT顯影腫瘤與對(duì)側(cè)非腫瘤組織靶本比

各組荷瘤鼠在初次PET-CT顯像所測(cè)得的腫瘤組織與對(duì)側(cè)非腫瘤組織的靶本比較接近；治療后PET-CT顯像所測(cè)得的腫瘤組織與對(duì)側(cè)非腫瘤組織的靶本比均降低，尤以DDP+His-IN組降低明顯。治療后不同治療組與生理鹽水對(duì)照組比較靶本比均有顯著性差異(P＜0.05)，DDP組與DDP+IN組、DDP組與DDP+His-IN組比較靶本比均有顯著性差異(P＜0.05)，DDP+IN組與DDP+His-IN組比較靶本比未見顯著性差異(P＞0.05)。給藥前后腫瘤與對(duì)側(cè)非腫瘤組織靶本比值(T/B)如表3，治療前后對(duì)照組及DDP+His-IN組PET/CT顯像見圖5和圖6。由圖5可見，對(duì)照組治療前腫瘤放射性濃聚明顯，靶本比為2.1；治療后腫瘤體積增大，靶本比較治療前升高為2.3。由圖6可見，DDP+His-IN組治療前成像腫瘤放射性濃聚明顯，靶本比為1.8；治療后腫瘤局部放射性稀疏，靶本比較治療前明顯減低為0.68。

圖5 對(duì)照組治療前(a)和治療后(b)PET-CT顯像Fig.5 PET/CT imaging of control group before treatment(a) and after treatment(b).

圖6 DDP+His-IN組治療前(a)和治療后(b)PET-CT顯像Fig.6 PET/CT imaging of DDP+His-IN groups before treatment(a) and after treatment(b).

3 討論

吲哚美辛(IN)是非甾體類抗炎藥(NSAIDs)之一，多被用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及緩解風(fēng)濕性疾病癥狀。研究發(fā)現(xiàn)IN有抗腫瘤作用，利用IN治療甲狀腺髓樣癌、肝細(xì)胞肝癌動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，其可抑制腫瘤生長和延緩轉(zhuǎn)移發(fā)生[3,4]。通過流行病學(xué)調(diào)查、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床應(yīng)用證實(shí)了非甾體類抗炎藥能誘導(dǎo)食管癌、胰腺癌和肝癌等多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過抑制COX-2而起作用，且研究證實(shí)COX-2過度表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的凋亡耐受、轉(zhuǎn)移潛力的增加和血管生成增加有關(guān)[5]；并且IN還具有抗腫瘤耐藥作用[6]。高梅菊等[7]的關(guān)于IN對(duì)鼠的Lewis肺癌的治療以及對(duì)放、化療增敏作用的實(shí)驗(yàn)研究，顯示IN使腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療更敏感，使腫瘤放、化療達(dá)到更好的療效。本研究報(bào)道，病理組織學(xué)檢查結(jié)果除對(duì)照組外，DDP治療組、DDP+IN治療組及DDP+His-IN治療組的腫瘤細(xì)胞胞核均有不同程度的皺縮以及紅染區(qū)域的增加，尤以DDP+His-IN治療組的改變顯著。周立坤等[8]用3H標(biāo)記IN進(jìn)行了一系列抗腫瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，結(jié)果證實(shí)IN具有較強(qiáng)的瘤組織親和性，可選擇性聚集于腫瘤組織處，并且在腫瘤組織內(nèi)存留時(shí)間較其它組織明顯延長。

臨床上習(xí)慣用腫瘤大小變化作為評(píng)價(jià)近期療效標(biāo)準(zhǔn)。在臨床上腫瘤治療后體積變化較慢，于短期內(nèi)體積縮小不明顯，即使觀察到腫瘤于治療后體積縮小，其殘存腫塊活性難于判斷。本實(shí)驗(yàn)對(duì)抑瘤率進(jìn)行分析可知，所有治療組的抑瘤率均有不同程度的增加，雖然根據(jù)組織學(xué)結(jié)果以及TNF-α水平分析確定DDP+His-IN治療組效果顯著，但各治療組間的抑瘤率差異并不顯著，因此，單純應(yīng)用抑瘤率對(duì)腫瘤治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果并不十分準(zhǔn)確。

腫瘤化療及放療后形態(tài)學(xué)變化滯后于代謝活性的變化，所以，我們選擇PET-CT對(duì)腫瘤組織攝取脫氧葡萄糖(FDG)的程度顯像及靶/本比反映腫瘤細(xì)胞的活性非常重要的方法。若腫瘤組織攝取FDG降低，表明放、化療有效，若腫瘤組織對(duì)FDG攝取增加或無變化，則說明腫瘤對(duì)化療及放療不敏感，無效患者應(yīng)及時(shí)調(diào)整方案或變更治療方式。PET-CT顯像除能提供功能圖像和精確的解剖定位，從影像學(xué)上反映腫瘤細(xì)胞的生物活性情況，還能有效地分辨殘存病灶的活性[9]。PET/CT融合圖像在提高放療療效基礎(chǔ)上，對(duì)周圍正常組織保護(hù)得更好[10]。治療后病灶FDG攝取明顯減低或接近正常組織表明治療有效，PET顯像腫瘤病灶FDG攝取明顯降低或?yàn)殛幮?，是預(yù)后較好的指標(biāo)，患者一般均可生存2年或2年以上；相反，治療后腫瘤病灶FDG的攝取仍呈現(xiàn)高代謝灶，表明腫瘤病灶對(duì)治療不敏感，往往提示預(yù)后不良，50%的患者可能在2年內(nèi)死亡[11–15]。靶本比是利用ROI技術(shù)計(jì)算靶組織與本底的放射性分布比值，是核醫(yī)學(xué)常用的半定量分析方法，可在一定程度上反映靶組織的葡萄糖代謝情況及腫瘤細(xì)胞的分子水平改變。本研究中各組荷瘤鼠治療前PET-CT顯像所測(cè)得的腫瘤組織與對(duì)側(cè)非腫瘤組織的靶本比值較為接近；各治療組治療后PET-CT顯像所測(cè)得的腫瘤組織與對(duì)側(cè)非腫瘤組織的靶本計(jì)數(shù)(T/B)比值均有降低，尤以DDP+His-IN組明顯，反映DDP、DDP+IN、DDP+His-IN均有抗腫瘤作用，且DDP+His-IN抗腫瘤作用尤為明顯。

TNF-α是一個(gè)多功能細(xì)胞因子，由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，為一種多功能蛋白，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝及誘導(dǎo)細(xì)胞分化，它對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用，在體內(nèi)可通過對(duì)腫瘤血管的促凝作用，使腫瘤缺血壞死。研究證明[16]，TNF-α可抑制某些腫瘤細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。魏希強(qiáng)等[17]研究發(fā)現(xiàn)腫rmhTNF與DDP具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)合胸腔內(nèi)注射可以作為非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者的理想治療方案，其療效優(yōu)于單用順鉑；IN與化療藥DDP同時(shí)應(yīng)用，治療后血清TNF-α水平升高，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞[18]。IN具有調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)，刺激機(jī)體產(chǎn)生TNF、IL-2和INF等因子，因而具有直接抗腫瘤和輔助抗腫瘤作用[19]，能協(xié)同提高TNF和IL-2抗腫瘤療效。TNF-α與肺癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)，血中TNF-α含量可反映機(jī)體抗腫瘤免疫狀態(tài)，TNF-α水平升高有益于調(diào)動(dòng)自身抗癌能力[20]。本研究于Lewis肺癌治療前后測(cè)得的TNF-α水平的變化亦證實(shí)了各治療組均有抗腫瘤的作用，與對(duì)照組比較差異顯著(P＜0.05)，DDP+His-IN治療組TNF-α含量明顯升高，高于DDP組及DDP+IN組的治療效果。各治療組腫瘤HE染色腫瘤細(xì)胞壞死程度不一，DDP+IN及DDP+His-IN聯(lián)合治療組腫瘤細(xì)胞壞死程度較單一用DDP組使TNF-α升高更明顯。這說明DDP+IN及DDP+His-IN可能有直接抗腫瘤和輔助抗腫瘤作用。

通過PET-CT顯像、病理改變及TNF-α水平觀察到DDP+IN、DDP+His-IN聯(lián)合治療肺癌效果高于單用DDP的效果，尤以DDP+His-IN治療效果最強(qiáng)。PET-CT顯像獲得的T/B比值的變化與病理改變程度基本一致，表明T/B比值能反映腫瘤細(xì)胞的活性，能較早、靈敏、準(zhǔn)確地反映抗腫瘤藥物的效果，為修改腫瘤治療方案提供重要依據(jù)。

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CLCR817.1

Experimental study of the effect of Cisplatin combined with Indomethacin and its derivatives for the treatment of Lewis lung carcinoma with18FDG-PET/CT

GAO Jidong1,2ZHANG Caixia1LU Guoxiu1XU Weina1YU Shupeng1
1 (Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)
2 (No.463 Hospital of Peoples Liberation Army,Shenyang 110042,China)

Background:Non-steroidal anti-inflammatory drug Indomethacin have been used in the treatment of fever, pain, inflammation and rheumatic disease. In recent years, some researches have confirmed that Indomethacin have the ability of assistant therapy on many kinds of malignant tumors, such as colon cancer, gastric cancer and lung cancer.Purpose:To evaluate the effect of Cisplatin combined with Indomethacin and Histamine-Indomethacin to Lewis lung cancer.Methods:40 male Kunming mice were used to establish Lewis lung cancer model. They were randomly divided into four groups: Cisplatin treatment group, Cisplatin+Indomethacin treatment group, Cisplatin+Histamine-Indomethacin treatment group and control group. Each mouse was given the PET/CT imaging and taken orbital blood for 0.2 mL before and after the treatment. Histological detection was given.Results:Ratio of targets were significantly different after the treatment, especially in Cisplatin+Histamine-Indomethacin treatment group. Each group TNF-α levels were increased after treatment and the Cisplatin+Histamine-Indomethacin treatment group was the most obvious. There was no obvious difference in tumor inhibiting rates.Conclusions:The results showed that Cisplatin combined with Histamine-Indomethacin could inhibit tumor growth and promote apoptosis of tumor cells better. The changes of the ratio of targets could reflect the effect of the chemotherapy drugs earlier.

Indomethacin, Lewis lung cancer, TNF-α, Positron,18FDG-PET/CT

R817.1

10.11889/j.0253-3219.2013.hjs.36.020304

遼寧省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金(20060919)資助

高繼東，男，1983年出生，2011年于中國醫(yī)科大學(xué)獲碩士學(xué)位，影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)

張彩霞，zhangcx@sj-hospital.org

2012-12-04，

2012-12-28