楊 光，程慶礫，張冬梅，敖強國，張曉英，劉 勝

解放軍總醫(yī)院 南樓腎臟病科，北京 100853

病例資料

1 病史 患者男性，94歲，主因“反復低熱、間斷血痰、精神萎靡不振2個月”于2004年12月4日急診入院?；颊哂?004年10月因反復低熱、間斷咳血痰在我院檢查痰涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌陽性，血結核三項陽性，門診診斷“肺結核”，給予異煙肼0.2 g，1/d、乙胺丁醇0.5 g，1/d和左氧氟沙星0.2 g，2/d治療。12月4日家人發(fā)現(xiàn)患者精神萎靡，面色蒼白、大小便失禁，測血壓為178/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，急診收治入院。既往有高血壓、冠心病、持續(xù)性心房纖顫等病史。

2 入院檢查 體溫36.8℃，呼吸18/min，血壓140/60 mmHg，貧血貌，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及哮鳴音，有少量痰鳴音。心音強弱不等，律絕對不齊，心率60 ~ 92/min，雙側足背動脈搏動弱，余無明顯異常。血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)102 g/L，紅細胞計數(shù)(RBC)：3.3×1012/L，紅細胞比積(Hct)27.8%，平均紅細胞體積87 fl，平均血紅蛋白濃度330 g/L，網(wǎng)織紅細胞3.8%，白細胞9.9×109/L，血小板149×109/L；24 h尿蛋白定量0.272 g，血肌酐75.6 μmol/L(肌酐清除率：56.03 ml/min)，血清白蛋白：36.3 g/L，肝功正常，總膽紅素13 μmol/L，直接膽紅素2.8 μmol/L；血沉46 mm/h；痰涂片：找到抗酸桿菌0 ~ 1個/每視野；余無明顯異常。入院診斷：1)肺結核；2)心律失常，持續(xù)性心房纖顫；3)高血壓3級，極高危；4)冠心病，穩(wěn)定型心絞痛；5)慢性腎臟病3期；6)貧血原因待查。

3 抗感染治療 患者入院后繼續(xù)給予抗結核藥物治療，方案不變，后因飲食嗆咳出現(xiàn)嚴重的肺部感染，加用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、鹽酸萬古霉素等抗生素治療，但感染控制不佳，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，于12月26日因呼吸衰竭予經鼻氣管插管、行呼吸機輔助呼吸。此后反復出現(xiàn)肺部感染，先后應用各種抗生素控制感染，間斷應用血漿、免疫球蛋白等加強營養(yǎng)支持。治療過程中發(fā)現(xiàn)患者的貧血情況進行性加重，血紅蛋白(Hb)水平最低降至78 g/L(2004年12月31日)，考慮患者為高齡老人，營養(yǎng)不良狀況明顯，故在加強營養(yǎng)支持治療的同時，于12月30日起給予促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO，羅氏公司，6 000 U，皮下注射，3次/周)治療，并予補充鐵劑、葉酸和維生素等治療。治療后Hb水平上升不明顯，增加EPO劑量至20 000 U/周，但患者的Hb水平仍繼續(xù)下降，最低至61 g/L(2005年1月6日)，需每周輸注紅細胞懸液才能將Hb維持在70 ~ 85 g/L之間，多次復查網(wǎng)織紅細胞亦進行性降低，最低為0.2%，白細胞及血小板未見異常。

4 骨髓穿刺診斷 臨床高度懷疑血液系統(tǒng)疾病引起的貧血，故于2005年8月23日行骨髓穿刺涂片及骨髓活組織檢查，骨髓涂片結果：M∶E = 72.3∶1，粒系占86.8%，各階段細胞均見；紅系占1.2%，成熟紅細胞形態(tài)未見異常；淋巴細胞占9.4%。骨髓活檢提示髓系、巨核細胞生成活躍，紅系生成顯著減低，未見異常細胞浸潤灶。診斷考慮為純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)。

5 PRCA治療 我們懷疑為EPO抗體所致PRCA(但當時尚無EPO抗體檢查的條件，故未最后確診)，隨即于2005年9月2日停止使用EPO治療，并給予雄激素、人免疫球蛋白和間斷輸注紅細胞懸液治療，治療1個月后，Hb仍在66 ~ 87 g/L之間徘徊，病情無明顯好轉。經多學科專家會診及查閱文獻后，最終我們考慮PRCA可能為抗結核藥物所致，故于2005年10月9日經結核病?？漆t(yī)師會診后停用所有的抗結核藥(至此，抗結核治療已1年)。一周以后患者的Hb水平在不輸血的情況下可以保持在78 ~ 90 g/L，紅細胞計數(shù)逐漸增高至(3.02 ~ 3.47)×1012/L，平均紅細胞體積82 ~90 fl，平均血紅蛋白濃度318 ~ 325 g/L。停用抗結核藥物1個月后，患者咳嗽、咳痰等癥狀再次加重，集痰查抗酸桿菌為陽性、痰培養(yǎng)TB桿菌(+)，經結核病?？漆t(yī)師會診后，確定患者結核復發(fā)，故加用了除異煙肼外的其他抗結核藥物。由于患者Hb水平上升緩慢，故2005年12月15日再次加用EPO并給予靜脈補鐵治療。20 d后患者的Hb水平上升至101 g/L，至2006年1月逐漸升高至113g/L，故逐漸停用EPO。此后患者在不用EPO及輸血治療的情況下，Hb、紅細胞計數(shù)均保持在正常范圍。

6 隨訪 2008年5月患者再次入院，復查血常規(guī)：血紅蛋白120 g/L，紅細胞計數(shù)：3.38×1012/L，紅細胞比積(Hct)34.4%，網(wǎng)織紅細胞1.55%，未再應用EPO及輸血治療。2009年6月1日復查血常規(guī)3.05×1012/L，紅細胞比積(Hct)22.5%，血紅蛋白97 g/L。2009年6月5日患者因肺部感染、感染性休克死亡。

討 論

該患者為高齡老年人，因低熱、咳血痰、進行性貧血入院，入院后反復肺部感染，與此同時，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)進行性貧血，為正細胞、正色素性貧血，血小板數(shù)和白細胞計數(shù)均正常，當時考慮貧血原因可能是因為患者高齡、體弱、營養(yǎng)不良等，故給患者補充EPO、鐵、葉酸和維生素B12等治療，然而效果欠佳，患者Hb水平及紅細胞計數(shù)仍進行性下降，即使多次輸注紅細胞懸液也只能維持Hb在較低水平。經骨髓活檢明確診斷為PRCA。

PRCA是指骨髓中紅細胞系顯著減少或缺如，而粒細胞系和巨核細胞系增生正常，臨床上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。繼發(fā)性PRCA可繼發(fā)于感染、免疫性疾病、腫瘤、嚴重營養(yǎng)缺乏、藥物或化學物品中毒等。在此病例中，由于患者高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差、反復肺部感染，起初我們懷疑為感染或營養(yǎng)不良導致的PRCA，但是當感染控制及營養(yǎng)狀態(tài)改善后，貧血仍未減輕；患者也無任何胸腺瘤及其他惡性腫瘤臨床證據(jù)，最終我們懷疑可能是藥物引起的PRCA。

目前，大約有30種藥物已被證實可引起PRCA[1]。在本病例中，開始我們考慮可能是EPO介導的PRCA，因為在充分補充鐵劑和葉酸的前提下，應用EPO的過程中反倒引起貧血的加重，為此我們停用了EPO，停藥后血色素仍無改善，顯然EPO并不是致病的關鍵。我們進一步全面回顧了患者的所有用藥史，發(fā)現(xiàn)該例患者的Hb水平下降與使用抗結核藥物有關聯(lián)，即抗結核治療2周后患者的Hb水平開始輕度下降，故我們考慮患者的PRCA可能與抗結核藥物有關。果然，停用抗結核藥物1周后，患者的Hb水平開始逐漸上升，并擺脫了輸血治療?；颊呓Y核復發(fā)后，加用除異煙肼之外的其他抗結核藥，Hb水平依然可維持正常水平，由此我們可以得出是異煙肼導致了患者PRCA的結論。

藥物引起PRCA的臨床病例并不多，而異煙肼導致的PRCA迄今國內外僅有14例報道[2-10]。在這些病例中，多數(shù)患者為男性(71.4%)，有11例發(fā)生在成人，年齡為32 ~ 81歲，平均年齡(59.81±16.64)歲，有3例發(fā)生在兒童，年齡為6 ~7歲。PRCA通常不會在應用異煙肼治療后立刻發(fā)生，從給藥到發(fā)病通常的時間間隔為1 ~ 9個月，平均為(4.36±2.38)個月。所有的病例停藥后癥狀均有改善，從停藥到血紅蛋白水平恢復正常的時間間隔為4 ~ 60 d，平均(23.23±16.60) d。其中有3例患者再次應用了異煙肼治療，結果PRCA會在2周 ~ 2個月的時間內復發(fā)[2,5,8]，這3例病人停藥2周后再次復查了骨髓活檢，結果仍然提示為PRCA[5,8]。因此所有的證據(jù)都提示異煙肼會導致可逆性繼發(fā)性PRCA。異煙肼導致PRCA的發(fā)病機制尚不明確，有人認為是異煙肼的直接毒性作用或其代謝產物影響了紅細胞的生成[2,4]，還有人認為是免疫介導對骨髓紅系的抑制[6]。

PRCA的治療，首先應停用或避免應用可能致病的藥物，許多繼發(fā)性PRCA停藥后都可好轉；如停藥后仍無好轉可以應用免疫抑制劑，如腎上腺皮質激素，環(huán)孢素A等，也有報道稱可以加用雄性激素[11]。異煙肼介導的PRCA大多預后良好，在本病例中，患者為94歲老年男性，是目前國內外報道的年齡最大的一例，患者一般情況差、基礎疾病多，且平時應用的藥物也多(患者同時應用了10多種藥物)，由此導致了診斷的困難。此外，雖然許多病例均提示停用異煙肼后PRCA就會治愈，而不需要再額外加用藥物，但是在本病例中，由于患者高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差、慢性腎臟病的病史，我們繼續(xù)應用了一段時間的EPO和鐵劑，促使患者貧血狀態(tài)更快的改善。

由于前些年報道的抗EPO抗體介導的PRCA較多見而且病變嚴重[12-15]，故臨床醫(yī)師對此保持有高度的警惕性，其主要臨床表現(xiàn)為患者應用EPO的過程中出現(xiàn)進行性貧血。最近的研究發(fā)現(xiàn)，1998年以后使用重組人促紅細胞生成素α(rhEPO-α)相關PRCA發(fā)生率大幅增加的主要原因是rhEPO-α中加入的穩(wěn)定劑成分如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)和使用無涂層的橡皮塞，當貯存不當時，如在高溫環(huán)境放置時間過長，可能會導致rhEPO分子聚積，rhEPO抗原性改變，從而誘導抗體的產生。目前當相關技術改進后，rhEPO-α相關的PRCA的發(fā)生率迅速降低。有研究表明，慢性腎病患者體內出現(xiàn)抗EPO抗體的幾率非常低，因此，使用EPO的患者沒有必要常規(guī)進行抗體的篩查。

綜上所述，本例患者為高齡老年人，入院后出現(xiàn)進行性貧血，經骨髓穿刺活檢病理診斷證實為PRCA，起初我們懷疑與EPO抗體有關，最后才發(fā)現(xiàn)為異煙肼導致的PRCA，由于患者基礎疾病及合并用藥較多，造成了診斷和治療的困難。在臨床工作中，應用EPO的患者出現(xiàn)PRCA，還要警惕其他可能的原因，如藥物或腫瘤等，本例患者為我們提供了臨床實證，準確及時地判斷病情可以避免寶貴醫(yī)療資源的浪費。

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