翟永志，張志強(qiáng)，陳 歆，繆媛媛，趙春洪，劉 昕，肖紅菊，劉 剛，徐白萱

解放軍總醫(yī)院，北京 100853 1發(fā)熱疾病科；2核醫(yī)學(xué)科

從1961年P(guān)etersdorf和Beeson[1]提出把發(fā)熱持續(xù)3周以上，體溫超過38.3℃(101°F)，且住院1周未能確診者定義為不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)至今，F(xiàn)UO的病因診斷仍是臨床較為重要的難題之一。

18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層掃描(18 fluorine-fluoro-2-deoxy-D-glucose，positron-emission tomography/computer tomography，18F-FDG PET/CT)的出現(xiàn)，大大提高了FUO病因診斷準(zhǔn)確性和效率，同時(shí)也深刻地影響了FUO病因分布[2]。18F-FDG PET/CT較其他影像學(xué)檢查具有以下優(yōu)勢(shì)[3]：1)在組織出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前，早期發(fā)現(xiàn)病理改變病灶；2)可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)方法不能診斷的自身免疫性疾?。?)在常規(guī)方法不敏感的炎癥和腫瘤組織攝取增高或濃聚；4)全身掃描，發(fā)現(xiàn)隱藏的或未曾關(guān)注的病灶。因其將組織的代謝功能與形態(tài)結(jié)構(gòu)相結(jié)合的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，為FUO的病因診斷提供了新的手段，已經(jīng)成為目前FUO研究的熱點(diǎn)。本研究擬對(duì)18F-FDG PET/CT在FUO診斷中應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。

資料和方法

1 研究資料 2012年1-12月本院發(fā)熱疾病科行18F-FDG PET/CT檢查的FUO患者臨床資料，將18F-FDG PET/CT影像學(xué)診斷和最后臨床診斷進(jìn)行比較。本研究中FUO病例納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：1)年齡≥12歲；2)發(fā)熱時(shí)間≥21 d；3)至少3次體溫≥38.3℃；4)3次門診就診或住院3 d仍未診斷者。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知的HIV病毒感染和免疫缺陷患者。2 儀器和檢測(cè)方法 使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Discovery ST64 PET/CT掃描儀，Xeleris工作站進(jìn)行圖像后處理。受檢患者禁食6 h以上，監(jiān)測(cè)血糖在正常水平。按5.55 MBq/kg注入18F-FDG后50 min，GE Discovery VCT進(jìn)行三維模式采集，迭代法進(jìn)行圖像重建，并從三維圖像以及冠狀、矢狀及水平斷面進(jìn)行觀察。

3 圖像分析 由兩名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同閱片。首先觀察全身放射性分布，將體內(nèi)正常生理性濃聚部位之外的FDG高攝取視為異常，觀察有無放射性濃聚灶，病灶的部位、大小、形態(tài)。在觀察到的病灶部位設(shè)感興趣區(qū)(ROI)，計(jì)算出該部位的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值 (maximal standard uptake value，SUVmax)，目測(cè)法和半定量法相結(jié)合進(jìn)行分析和判斷[5]。

418F-FDG PET/CT影像結(jié)果評(píng)價(jià) 與FUO患者最后診斷結(jié)果比較，18F-FDG PET/CT影像結(jié)果[6]分為：1)真陽性(true positive，TP)：18F-FDG PET/CT所示高FDG攝取異常病灶經(jīng)臨床證實(shí)為引起不明原因發(fā)熱的病灶，或有助于最終臨床診斷；2)假陽性(false positive，F(xiàn)P)：18F-FDG PET/CT所示高FDG攝取異常病灶經(jīng)臨床證實(shí)并非引起不明原因發(fā)熱的病灶；3)假陰性(false negative，F(xiàn)N)：臨床發(fā)現(xiàn)不明原因發(fā)熱病灶而18F-FDG PET/CT未能發(fā)現(xiàn) ；4)真 陰 性 (true negative，TN)：18F-FDG PET/CT未能發(fā)現(xiàn)不明原因發(fā)熱病灶，臨床隨訪也未發(fā)現(xiàn)不明原因發(fā)熱病灶。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將18F-FDG PET/CT影像結(jié)果以真陽性、假陽性、真陰性、假陰性建立四格表，分別計(jì)算：正確率(π)=(TP+TN)/患者總數(shù)(n)×100%，敏感度(sensitivity，SE)=TP/(TP+FN)×100%，特異度(specificity，SP)=TN/(TN+FP)×100%，陽性預(yù)測(cè)值(positive predictive value，PV+)=TP/(TP+FP)×100%，陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，PV-)=TN/(TN+FN)×100%。

結(jié) 果

1 一般情況 截止2012年12月31日，共有78例FUO患者納入本研究，其中男性50例，女性28例，平均年齡35.6(17 ~ 76)歲，平均隨訪6.3(3 ~ 12)個(gè)月。

2 FUO病因分布 納入研究的78例FUO患者中，明確診斷63例，確診率80.7%。病因覆蓋感染性疾病(infectious diseases，IDs)、結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTDs)、惡性腫瘤 (neoplasms，N)及其他疾病(miscellaneous diseases，Mi)共四類約23種疾病，最終仍有15例患者(19.3%)未診斷(undiagnosed，U)，其中4例發(fā)熱自行消退。惡性腫瘤(24例，占30.8%)是FUO最常見的病因，其次為感染性疾病、結(jié)締組織病、雜病類。具體疾病中，淋巴瘤最為多見，其次為細(xì)菌性肺炎、成人斯蒂爾病(adult-onset still's diseases，AOSD)、結(jié)核菌感染、壞死性淋巴結(jié)炎、病毒感染、泌尿系感染、血管炎、肝癌等。見表1。

表1 FUO病因分布Tab. 1 Causes of FUO

318F-FDG PET/CT診斷符合率 通過比較FUO患者18F-FDG PET/CT影像學(xué)結(jié)果和最終臨床診斷，18F-FDG PET/CT在全部FUO患者的診斷正確率75.6%，敏感度100%，特異度44.1%，陽性預(yù)測(cè)值69.8%，陰性預(yù)測(cè)值100%(表2)。1)感染性疾病：18F-FDG PET/CT診斷準(zhǔn)確率80.9%，敏感度100%，特異度55.6%，陽性預(yù)測(cè)值75%，陰性預(yù)測(cè)值100%。其中1例胰頭部炎性包塊，臨床曾高度懷疑惡性腫瘤，18F-FDG PET/CT提示炎性可能，最后經(jīng)抗感染治療發(fā)熱消失，隨訪10個(gè)月未再發(fā)熱，胰頭部包塊吸收。2例淋巴結(jié)結(jié)核，18FFDG PET/CT均準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)異常FDG濃聚淋巴結(jié)，經(jīng)淋巴結(jié)活檢證實(shí)為淋巴結(jié)結(jié)核(圖1)。2)結(jié)締組織?。?8F-FDG PET/CT診斷準(zhǔn)確率77.8%，敏感度100%，特異度66.7%，陽性預(yù)測(cè)值60%，陰性預(yù)測(cè)值100%。1例大動(dòng)脈炎，18F-FDG PET/CT影像顯示多處大動(dòng)脈代謝增高，而常規(guī)的CT、血管超聲均未發(fā)現(xiàn)異常(圖2)。5例AOSD病例中，2例18F-FDG PET/CT影像顯示全身淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，后經(jīng)活檢證實(shí)增生性反應(yīng)；2例未見明顯異常，1例提示血液系統(tǒng)疾病不除外，經(jīng)激素治療后發(fā)熱消失，至隨訪結(jié)束時(shí)未再發(fā)熱且沒有出現(xiàn)其他異常。2例血管炎，18F-FDG PET/CT影像均未見明顯異常，激素治療后發(fā)熱消失，至隨訪結(jié)束時(shí)未再發(fā)熱。3)惡性腫瘤：18F-FDG PET/CT在FUO惡性腫瘤診斷中，準(zhǔn)確率100%，敏感度100%，陽性預(yù)測(cè)值100%，優(yōu)勢(shì)突出。本研究中診斷淋巴瘤20例，18F-FDG PET/CT影像結(jié)果均有相應(yīng)提示，其中8例經(jīng)組織病理活檢證實(shí)為非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞型3例(圖3)，皮膚脂膜炎樣淋巴瘤2例，套細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤白血病各1例。6例經(jīng)隨訪確診，6例由于各種原因未取得病理結(jié)果，其中4例在隨訪期間死亡。4例實(shí)體惡性腫瘤患者均經(jīng)18F-FDG PET/CT影像提示病灶，病理活檢明確診斷。4)雜病類：18F-FDG PET/CT在本FUO研究雜病類診斷中，準(zhǔn)確率66.7%，敏感度100%，特異度25%，陽性預(yù)測(cè)值62.5%，陰性預(yù)測(cè)值100%。4例壞死性淋巴結(jié)炎和3例淋巴結(jié)炎中，18F-FDG PET/CT影像結(jié)果均提示FDG在淋巴結(jié)異常攝取，但不能除外惡性疾病，后均經(jīng)病理活檢明確診斷。1例提示胃大彎側(cè)壁FDG攝取增高，淋巴瘤不除外，后經(jīng)胃鏡活檢證實(shí)為慢性炎癥。5)未診斷：在未診斷的FUO患者中，18F-FDG PET/CT準(zhǔn)確率33.3%，特異度33.3%，陰性預(yù)測(cè)值100%。10例18F-FDG PET/CT結(jié)果顯示多處不同組織或部位FDG攝取異常，但最終未能明確臨床診斷；5例18F-FDG PET/CT結(jié)果顯示未見異常，其中4例在隨訪期間發(fā)熱自行消退。

表2 PET/CT影像結(jié)果和臨床診斷比較Tab. 2 18F-FDG PET/CT diagnosis and clinical diagnosis of FUO

圖1 女性， 38歲， 主因發(fā)熱45 d來診 PET/CT： 右腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)， 淋巴結(jié)結(jié)核可能，淋巴瘤待除外； 淋巴結(jié)活檢： 淋巴結(jié)結(jié)核； 臨床診斷： 淋巴結(jié)結(jié)核圖2 女性， 39歲，主因間斷發(fā)熱3個(gè)月余來診 PET/CT： 多處大動(dòng)脈彌漫代謝增高， 考慮動(dòng)脈炎可能性大； 臨床診斷： 大動(dòng)脈炎圖3 男性，43歲，反復(fù)發(fā)熱1年、加重2個(gè)月來診，最高體溫40 ℃ PET/CT： 全身骨彌漫不均勻代謝增高， 脾大， 左側(cè)鼻咽側(cè)壁代謝增高； 鼻咽部活檢： 非霍奇金淋巴瘤， 彌漫大B細(xì)胞型Fig. 1 PET/CT showing multi-enlarged lymph nodes in the right armpit of a 38 years old female patient with fever for 45 days, which was diagnosed as tuberculosis of lymph nodes by biopsyFig. 2 PET/CT showing increased diffusive metabolism in conducting arteries in a 39 years old female patient with fever for more than 3 months, which was diagnosed as aorta-arteritisFig. 3 PET/CT showing increased diffusive metabolism in bones, splenomegaly, and increased metabolism in left lateral nasopharyngeal wall in a 43 years old male patient with a body temperature of 40℃, repeated fever for 1 year and aggravated for 2 months, which was diagnosed as non-Hodgkin lymphoma

討 論

Tahara等[7]在1989年首先報(bào)道了18F-FDG可被腹部膿腫高攝取，隨即陸續(xù)有報(bào)道證實(shí)18FFDG PET/CT在不能被傳統(tǒng)影像學(xué)手段檢測(cè)到的感染[8-9]、非感染性炎癥[3,10-11]及其他代謝異常的FUO患者中[12-13]具有很好的敏感性。董孟杰等[14]薈萃分析18F-FDG PET/CT 在FUO診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT敏感度和特異度分別為98.2%和85.9%。在本研究中，18F-FDG PET/CT在全部FUO患者的診斷中敏感度100%，特異度44.1%，對(duì)于不同病因的FUO，在惡性腫瘤準(zhǔn)確率最高(100%)，其他依次為感染性疾病(80.9%)、結(jié)締組織病(77.8%)和雜病類(66.7%)，結(jié)果與趙葵等[15]研究相似。

本研究FUO病因分布顯示，惡性腫瘤最為常見，其次為感染性疾病、結(jié)締組織病、雜病類。病因分布與本課題組之前的研究結(jié)果[16]不同，與國(guó)內(nèi)外的類似研究[17-18]結(jié)果差異也較大，其原因除了可能與不同地域、種族、醫(yī)院、設(shè)備等差異有關(guān)，還可能與18F-FDG PET/CT對(duì)FUO病因分布的影響有關(guān)，尤其是診斷策略的不同，即進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查的患者和時(shí)機(jī)的選擇不同有關(guān)。本研究中，對(duì)于基本檢查有明顯感染或惡性腫瘤傾向，但常規(guī)檢查方法不能明確定位或診斷的FUO患者，尤其是對(duì)于疑似惡性腫瘤且一般情況較差患者，積極推薦進(jìn)行18F-FDG PET/CT檢查。雖然18F-FDG PET/CT SUVmax值在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的意義仍存在爭(zhēng)議[19]，但其在淋巴瘤診斷和判斷療效中的敏感性和特異性優(yōu)勢(shì)已被廣泛認(rèn)可，并且被引入淋巴瘤Ann Arbor分期中[20]，淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也因此而修訂[21]。因此，對(duì)于疑似淋巴瘤患者積極行18F-FDG PET/CT檢查，是惡性腫瘤在本研究中最為多見的主要原因。

本研究為目前國(guó)內(nèi)有關(guān)18F-FDG PET/CT在FUO診斷中價(jià)值的樣本量較大的研究之一。結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT具有非常高的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值，較高的準(zhǔn)確率，為臨床提供非常好的病變部位及性質(zhì)判定，在惡性腫瘤疾病中優(yōu)勢(shì)突出。但18F-FDG PET/CT特異度并不高，依靠FDG的SUVmax值及病灶結(jié)構(gòu)特征，仍不能有效地區(qū)分全身系統(tǒng)性病變以及異常淋巴結(jié)的良惡性質(zhì)，受醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)及不同患者差異的影響較大[10]，仍需緊密地結(jié)合臨床資料和組織病理結(jié)果。本研究顯示，將18F-FDG PET/CT引入FUO診斷策略，勢(shì)必大大提高FUO病因診斷效率，必將成為未來FUO臨床診斷重要的影像學(xué)檢查方法。

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