★ 葉喜德 黃兆勝 駱利平 楊武亮**

（1.江西中醫(yī)學院 南昌 330004；2.廣州中醫(yī)藥大學 廣州510006）

川陳皮素（Nobiletin，5，6，7，8，3＇，4＇-hexamethoxy flavone），別名川皮亭，又稱蜜橘黃酮，是從蕓香科柑桔屬橘子Citrus reticulaia Blanco果皮中提取的一種多甲氧基黃酮類化合物[1]。目前已經證實川陳皮素具有抗癌[2，3]、抗炎[4，5]、改善記憶[6-8]、抗氧化[9]和影響血管平滑肌[29]等多種生物活性，因此，它的開發(fā)利用具有很大的發(fā)展前景，日益受到人們的廣泛關注。近幾年來，國內外學者主要從川陳皮素的來源與制備、質量控制、藥物代謝和藥理作用等方面進行了深入研究。本文對其研究進展情況作一綜述，以便為進一步研究提供參考。

1 川陳皮素來源與質量研究

川陳皮素來源廣泛，主要分布在蕓香科植物川橘（柑）Citrus nobilis Lour果皮，酸橙C.aurantium L果皮，蕉柑C.tankan Hayata果皮，柑橘C.reticulata Blanco葉、莖，園金柑Fortunella japonica Thunb枝、葉等部位中，具有廣譜抗癌、抗菌、抗膽堿酯酶等多種重要的生物活性。人們常采用溶劑萃取和色譜法，從天然植物中提取川陳皮素[10-13]；也有采用合成法，如用間苯二酚合成川陳皮素[14]、桔皮素降解法[15]和黃酮氧化法[16，17]等。這些方法，盡管在一定程度上擴大了獲得川陳皮素來源途徑，但由于受多種條件的限制，如污染、工藝成本高等因素，從而影響了其進一步開發(fā)研究的進程。另外，對川陳皮素的成分檢測，一般是采用高效液相色譜法，也有用反相分析柱結合二級陣列管紫外掃描做峰識別等方法。川陳皮素由于其獨特的生物活性，基于此，業(yè)已建立以川陳皮素為檢測標準的多種藥材（如枳殼、陳皮等柑橘屬植物）的質量控制方法[18-21]。然而，由于川陳皮素散分布在不同種屬當中，含量差異較大，分析檢測中干擾因素較多，在不同來源植物中建立優(yōu)化單一成分檢測方法還有待進一步探索。

2 川陳皮素藥代動力學研究

川陳皮素對機體的作用主要是通過其在機體代謝后的衍生物而實現(xiàn)的。通過對川陳皮素作用于大鼠或犬機體后尿代謝產物的研究發(fā)現(xiàn)[22-25]，其多甲氧基黃酮化合物結構發(fā)生了改變，去甲基化衍生物是其主要代謝產物，并呈現(xiàn)出顯著的生物活性作用。同樣地，在考察川陳皮素作用于機體后的吸收和分布情況來看[26-28]，川陳皮素通過降低脂蛋白酶水平，提高高密度脂蛋白膽固醇血漿水平和載脂蛋白A-1的水平，增強3T3-L1脂肪細胞的變異和分解，進而促進脂質代謝，同時也能促進了小腸吸收[29，30]。在受機體控制的前提下，藥物濃度能到達腦組織中，這為解釋川陳皮素用于抗膽堿酯酶、改善記憶功能提供了基礎理論依據(jù)。

然而，由于對川陳皮素的藥代動力學未形成系統(tǒng)的研究，且相關研究內容分散，因此，對其生物活性作用機制的研究，從根本上說還未完全弄清。

3 川陳皮素的藥理作用

3.1 抗癌、抗腫瘤作用 川陳皮素對多種癌細胞和腫瘤細胞的作用具有選擇性，即能有效抑制人癌細胞的增殖、擴散和轉移，加速癌細胞凋亡，而對正常細胞毒性較少，最大程度的抑制癌細胞的增生繁殖，具有明顯的抗癌作用[31]。在研究對肺癌的作用時，川陳皮素不僅下調Bcl-2蛋白表達、上調Bax蛋白表達和損傷細胞DNA，抑制人肺腺癌細胞A549的增殖[32]，而且使Lewis肺癌組織內Bax和Caspase-9表達上調，Bcl-2表達下調，使Lewis細胞發(fā)生凋亡[33]。這種抑制作用，也體現(xiàn)在對直腸癌方面[34]，川陳皮素不僅可以通過抑制大鼠受氧化偶氮甲烷誘發(fā)的大腸癌的癌細胞增生，降低前列腺素E2的含量，加速癌細胞凋亡等方式，而且能下調HT-29直腸癌細胞MMP-7基質的表達，限制細胞能力，使受誘導的細胞周期阻滯，而發(fā)揮抑制直腸癌的作用[2，3]。

此外，川陳皮素還具有抑制人肝癌細胞SMMC-7721和移植性腫瘤細胞H22的作用[35，36]；能夠抑制胃癌細胞SGC-7901增殖和胃癌細胞的轉移和擴散[37]，從而發(fā)揮對胃癌的預防作用[38-40]。更為重要的是，川陳皮素與紫杉醇或阿霉素聯(lián)合用藥，能明顯加強對乳腺癌的抑制作用[41]。同時，川陳皮素對預防前列腺癌也有效[42]。

在抗腫瘤作用方面，川陳皮素與其他具有相似結構和生物活性的化學物質相比，其作用優(yōu)勢更加明顯，主要表現(xiàn)在對MEK直接和簡直的雙重抑制作用，能抑制人類纖維肉瘤HT-1080細胞的生長等[43]。另外，在對橘皮中提取的川陳皮素具有抗腫瘤作用的研究中發(fā)現(xiàn)，通過采用多種腫瘤模型，把川陳皮素聯(lián)合應用其他臨床常用的化療藥時，聯(lián)合用藥能夠產生協(xié)同作用，并有效抑制實驗性腫瘤轉移和繁殖，進一步證實了川陳皮素的抗腫瘤作用。Hoon Seok等報道川陳皮素對防止皮膚色素沉著，抗黑色素瘤等方面也有效[44]。

3.2 抗炎作用 川陳皮素具有對人體滑膜纖維細胞和嗜酸性粒細胞的拮抗作用[45]：不僅能夠破壞細菌結構，抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）和蘋果酸脫氫酶（MDH）的活性，干擾細胞膜的滲透，影響細胞成分釋放，導致細胞代謝障礙；而且能抑制蛋白質的合成，導致細菌細胞固縮和死亡。川陳皮素的這種作用也同樣表現(xiàn)在對丙型肝炎病毒上[46]。

3.3 改善記憶作用 在改善機體記憶功能上，川陳皮素能防治阿爾茨海默病所致的記憶喪失[47]。如通過防止降低CaMKII，MAP2和GIuR1蛋白水平，恢復ERK和CREB磷酸化及CaMK自身磷酸化，從而改善缺血大腦引起的記憶功能障礙；通過逆轉受OBX誘導所致的膽堿能神經功能，激活細胞外單項調節(jié)激酶信號，而逆轉與NMDA受體相關的學習障礙[8]。

3.4 抗氧化作用 川陳皮素的抗氧化作用主要是通過干擾NF-KB DNA結合活性因子以及抑制活性氧的產生，而起到抗氧化效應[9]。同樣地，川陳皮素能夠抑制有機自由基和羥自由基的產生，抑制由LPS激活的RAW 264.7細胞中NF-KB的DNA結合活性因子和活性氧的繁殖，從而影響由LPS誘導的細胞內的活性氧的產生，并呈現(xiàn)量效關系[48]。

3.5 其他作用 川陳皮素的其他生物活性，還表現(xiàn)在對血管內皮細胞的影響。這種作用的機理，主要是川陳皮素通過抑制多血管再生有關的血管內皮細胞功能和體內血管的生成，以達到抑制腫瘤出現(xiàn)的惡性特征的形成[49]。另Stewart等[50]報道川陳皮素還能抑制A類清道夫受體（SR-A）介導的乙?；兔芏戎鞍祝╝cLDL）內在化進程，減少膽固醇的積累，抑制巨噬細胞中泡沫細胞的形成而預防動脈粥樣硬化。

4 結語

川陳皮素具有多種藥理活性，盡管其來源廣泛，但從單一植物中提取所獲得的量非常有限；而對其采用化學合成方法時發(fā)現(xiàn)，由于易產生環(huán)境污染，工藝合成成本高等因素的影響，在很大程度上限制了其進一步研究的進程；在對其進行藥物代謝動力學國內外相關文獻總結中發(fā)現(xiàn)，目前未見其系統(tǒng)研究報道，且研究內容分散，對川陳皮素生物活性的作用機理還不夠清晰。

因此，有必要通過優(yōu)化川陳皮素的提取分離工藝，尋找高含量的植物資源等手段，為切實解決其來源的問題尋求新途徑。通過對川陳皮素藥物代謝動力學進行深入而系統(tǒng)的研究，弄清其生物活性作用機制，不斷探索川陳皮素對機體新的生物活性作用，不僅可以為進一步開發(fā)研究川陳皮素提供基礎，填補其在發(fā)揮生物活性作用方面等機制中的空白，還可為川陳皮素的開發(fā)應用提供科學依據(jù)，進而為大力開發(fā)新藥，挖掘新藥源提供理論基礎。

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