★ 王安軍 王興華

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 210023)

梔子豉湯及其組成中藥近5年研究進(jìn)展

★ 王安軍1*王興華2**

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 南京 210023)

綜述梔子豉湯及梔子、淡豆豉近5年的研究進(jìn)展。查閱中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)( 2008-2013 年) ,對(duì)梔子豉湯及梔子、淡豆豉的臨床應(yīng)用和藥理作用研究方面取得的新進(jìn)展,進(jìn)行歸納整理。梔子豉湯最早出自張仲景《傷寒論》,是治療心煩懊憹的經(jīng)典方,臨床使用率頗高,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗抑郁、改善胰島素抵抗及心血管保護(hù)等作用。目前對(duì)梔子、淡豆豉單味藥的研究較多,而對(duì)梔子豉湯復(fù)方研究較少。建議對(duì)梔子豉湯進(jìn)行深入研究,尤其是組方化學(xué)成分分析、物質(zhì)基礎(chǔ)及方中梔子、淡豆豉的配伍比例和機(jī)制,以期為梔子豉湯的臨床應(yīng)用和進(jìn)一步開發(fā)提供依據(jù)。

梔子豉湯;梔子;淡豆豉

梔子豉湯出自《傷寒論》,由梔子、淡豆豉二藥組成。梔子苦寒,有清熱除煩之效；豆豉其氣上浮,有宣透之功。二者為伍,清熱而不寒滯,宣透而不燥烈，為清宣胸中郁熱,治心煩懊憹之經(jīng)典良方。主治反覆顛倒,心中懊憹,身熱不去,心中結(jié)痛或煩熱胸中窒,饑不能食,但頭汗出,利后虛煩,熱郁胸中之下利后更煩,心下濡等證?，F(xiàn)代多用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如神經(jīng)官能癥,自主神經(jīng)功能紊亂,其次為循環(huán)、呼吸、泌尿、消化系統(tǒng)及婦科疾病,如心肌炎、心包炎、肺炎、食管炎、慢性胃炎、慢性腎炎、膀胱炎及功能性子宮出血等符合本證病機(jī)者[1]?，F(xiàn)將近5年來有關(guān)本方及其組成中藥梔子與淡豆豉的研究作如下綜述。

1 梔子豉湯及其組成中藥藥理作用與機(jī)制

1.1 梔子

梔子或梔子提取物具有保肝利膽、抗菌、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、降糖、降脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗癌等作用。近年來關(guān)于梔子的藥理研究有:

1.1.1 抗抑郁作用 觀察梔子粗提物對(duì)慢性輕度應(yīng)激模型小鼠行為學(xué)及海馬神經(jīng)發(fā)生的影響。發(fā)現(xiàn)梔子粗提取物能明顯改善抑郁模型小鼠行為,并顯著促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生,有良好的抗抑郁作用[2]。

1.1.2 對(duì)認(rèn)知功能的改善作用 觀察中藥梔子粗提物對(duì)Aβ25-35致癡呆小鼠模型及鵝膏蕈氨酸(IBO)致大鼠記憶獲得障礙模型的影響,發(fā)現(xiàn)梔子粗提物能改善擬癡呆模型鼠學(xué)習(xí)記憶功能[3]。另有研究表明,梔子甙可防治血管性癡呆大鼠模型的認(rèn)知功能損害,且具有劑量依賴性[4]。

1.1.3 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用 辛氏等[5]從研究梔子苷對(duì)腦缺血再灌注損傷的腦保護(hù)機(jī)制中發(fā)現(xiàn),梔子苷可抑制局灶性腦缺血損傷引起的大鼠海馬組織缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)α和HIF-1依賴性凋亡相關(guān)基因RTP801 mRNA的表達(dá),從而減少神經(jīng)元凋亡。楊氏等[6]研究了以梔子苷為主要成分的梔子總環(huán)烯醚萜苷對(duì)腦出血大鼠炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元凋亡的影響。結(jié)果表明,梔子總環(huán)烯醚萜苷中、高劑量組能夠顯著降低TNF-α和IL-1β含量的升高,抑制ICAM-1的表達(dá),發(fā)揮對(duì)炎癥反應(yīng)上游信號(hào)啟動(dòng)的抑制作用,對(duì)腦出血后炎癥反應(yīng)造成的繼發(fā)性腦損傷具有保護(hù)作用;梔子苷還能抑制腦出血后血腫周圍神經(jīng)元活化Caspase-3表達(dá)的上調(diào),阻止神經(jīng)元凋亡。

1.1.4 抗氧化作用 李氏等[7]探討了梔子苷對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)凋亡的抑制作用及可能機(jī)制,結(jié)果表明，梔子苷可以抑制H2O2誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激途徑和發(fā)揮抗氧化損傷功能有關(guān)。

1.1.5 胃粘膜保護(hù)作用 居氏[8]研究了梔子總苷(TGZ)對(duì)幽門結(jié)扎模型大鼠胃潰瘍的影響,結(jié)果表明梔子總苷可通過抑制胃酸分泌和胃蛋白酶的活性對(duì)幽門結(jié)扎所致的大鼠胃潰瘍起保護(hù)作用。另有研究表明,TGZ對(duì)小劑量阿司匹林誘發(fā)的胃粘膜損傷也有明顯的保護(hù)作用[9]。

1.1.6 對(duì)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用 吳氏等[10,11]研究表明,梔子可改善骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)活動(dòng)度,能減少骨關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的含量,延緩軟骨退變的進(jìn)程,可起到保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用。其上調(diào)軟骨組織中Bcl-2蛋白的表達(dá)而下調(diào)Bax蛋白的表達(dá),可能是抑制軟骨細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一。

1.1.7 對(duì)胰腺的保護(hù)作用 王氏等[12]研究表明,梔子可通過清除重癥急性胰腺炎時(shí)胰腺亞細(xì)胞器氧自由基,對(duì)抗脂質(zhì)過氧化,來保護(hù)胰腺亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和功能的正常。

1.1.8 其他 梔子水煎劑可能直接通過興奮Oddi括約肌細(xì)胞膜上的膽堿能M受體,加強(qiáng)Oddi括約肌的自發(fā)性節(jié)律收縮活動(dòng)[13]。梔子黃色素具有改善睡眠作用[14]。

1.2 淡豆豉

淡豆豉或淡豆豉提取物具有降糖、降脂、心血管保護(hù)、抗腫瘤、防治骨質(zhì)疏松等作用。近年來關(guān)于淡豆豉的藥理研究有：

1.2.1 抗癌作用 譚氏等[15,16]研究表明,淡豆豉提取物具有劑量依賴的抑制癌細(xì)胞增殖作用,不同劑量的淡豆豉提取物通過對(duì)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)氧應(yīng)激狀態(tài)的調(diào)節(jié)參與了其抗腫瘤細(xì)胞增殖作用的機(jī)制。通過對(duì)淡豆豉和黑豆提取物對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用的比較研究表明,淡豆豉提取物與黑豆相比具有較強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞增殖作用。通過對(duì)比檢測(cè)提取物中4種異黃酮成分的含量,推測(cè)其較強(qiáng)的抗癌細(xì)胞增殖作用的物質(zhì)基礎(chǔ)可能是淡豆豉中含量較高的異黃酮成分大豆苷、大豆苷元和染料木素。

1.2.2 心血管保護(hù)作用 對(duì)淡豆豉提取物抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的作用機(jī)制研究表明,淡豆豉提取物能顯著降低大鼠血清TC、TG、LDL、HDL、ET(內(nèi)皮素)的異常升高,促進(jìn)NO的分泌和釋放,維護(hù)NO/ET含量的相對(duì)平衡,進(jìn)而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷,達(dá)到對(duì)早期AS的預(yù)防和治療作用[17]。另有研究表明，淡豆豉能對(duì)早期AS大鼠血管損傷有明顯的保護(hù)作用的機(jī)制可能為通過下調(diào)Caspase-3的蛋白表達(dá),調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與增殖的平衡來實(shí)現(xiàn)[18],或通過調(diào)節(jié)突變型p53和Fas蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞凋亡與增殖的平衡來實(shí)現(xiàn)[19]。

血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)異常增殖是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的重要病理變化。為尋找新的抑制VSMC增殖的藥物,牛氏等[20]在以往研究的基礎(chǔ)上,研究了淡豆豉異黃酮對(duì)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)大鼠血管平滑VSMC增殖及Janus激酶2-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(JAK2/STAT3)信號(hào)通路的影響。結(jié)果表明,淡豆豉異黃酮抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增殖作用機(jī)制可能與與下調(diào)AngⅡ1型受體(AT1R)表達(dá),阻斷JAK2/STAT3信號(hào)通路的磷酸化有關(guān)。VSMC增殖取決于增殖細(xì)胞在細(xì)胞外信號(hào)影響下細(xì)胞周期的有序進(jìn)展，各種刺激信號(hào)通過對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)基因的調(diào)控發(fā)揮促增殖或抑制增殖作用,血管平滑肌細(xì)胞的增殖周期是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞分裂因子所共有的最終通路[21]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),淡豆豉異黃酮抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增殖作用機(jī)制可能與阻止細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期,進(jìn)行VSMC細(xì)胞周期的調(diào)控有關(guān)[22]。

對(duì)式(15)中的T矩陣進(jìn)行降維處理，將矩陣T的條件數(shù)由1021級(jí)別降低至103級(jí)別，從而降低矩陣T對(duì)測(cè)量誤差的敏感性。經(jīng)過降維處理得到的式(17)中的誤差項(xiàng)可全部辨識(shí)，在MATLAB中使用矩陣M左除矩陣T″，或式(17)兩側(cè)乘以矩陣(T″)T將系數(shù)矩陣變?yōu)榉瞧娈惥仃嚭笄竽媲蠼猞?，由本?1)可知，x2～x5可測(cè)量間接計(jì)算出，則x22,x24,x30,x36可求。至此，辨識(shí)出了并聯(lián)調(diào)姿托架的所有結(jié)構(gòu)誤差。

劉氏等[23]通過觀察淡豆豉對(duì)高糖高脂飼料加小劑量鏈脲左菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病(T2DM)模型大鼠NO/NOS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用,探討其對(duì)大鼠大血管保護(hù)作用的機(jī)制。結(jié)果表明,淡豆豉提取物能顯著降低T2DM大鼠空腹血糖(FBG)、血清胰島素(FIN)、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)水平,顯著提高胰島素敏感指數(shù)(ISI),顯著降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA表達(dá)，對(duì)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) mRNA表達(dá)則無明顯影響。淡豆豉提取物可影響2型糖尿病大鼠NO/NOS系統(tǒng)，并可能通過此途徑對(duì)2型糖尿病大鼠大血管產(chǎn)生保護(hù)作用。

1.2.3 其他 牛氏等[24]研究表明,淡豆豉提取物能糾正骨質(zhì)疏松大鼠骨形態(tài)計(jì)量學(xué)參數(shù)的異常,改善骨的微細(xì)結(jié)構(gòu),對(duì)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松有一定的防治作用。淡豆豉正丁醇提取物有明顯的降糖作用,改善糖尿病大鼠糖耐量,并有一定的降壓作用為臨床防治糖尿病提供了必要的藥理學(xué)依據(jù)。

1.3 梔子豉湯

梔子豉湯由梔子、淡豆豉組成,對(duì)梔子豉湯的藥理研究多圍繞梔子或淡豆豉的某方面功效為主開展，近年來對(duì)梔子豉湯的藥理研究有：

1.3.1 抗抑郁作用部位篩選 張氏等[25]在前期分離得到梔子豉湯揮發(fā)油、總多糖、異黃酮部位和環(huán)烯醚萜苷化學(xué)部位的基礎(chǔ)上,對(duì)梔子豉湯治療抑郁癥有效部位進(jìn)行篩選，結(jié)果確定揮發(fā)油和環(huán)烯醚萜苷部位為桅子豉湯抗抑郁有效部位。

1.3.2 改善胰島素抵抗作用 田氏等[26]研究表明梔子豉湯可不同程度降低空腹血糖、血清胰島素、糖化血紅蛋白,其改善胰島素抵抗的作用機(jī)制可能與其上調(diào)肝臟組織中胰島素受體(InsR) mRNA表達(dá)水平、降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平有關(guān)。

2 梔子豉湯臨床應(yīng)用

近年來關(guān)于梔子豉湯臨床報(bào)道多以治療精神類疾病為主。凡精神疾病,諸如癲證、狂證、郁證等,雖致病之由不一,臨床表現(xiàn)多端,但究其病機(jī),或肝郁化火,或痰火互結(jié),終必?cái)_心,致心竅被蒙,神明逆亂?！靶恼呔髦佟?、“精神之所舍也”。所以治療精神疾病,必須抓住“心經(jīng)郁熱”、“神明被蒙”這一病理關(guān)鍵,清透心經(jīng)郁熱以治其本,方可獲效[28]。治療精神科病應(yīng)注意以下要點(diǎn)[29]:(1)清心兼以疏肝。用梔子豉湯清透心經(jīng)郁熱之時(shí),重加白芍、郁金、枳實(shí)等疏肝暢氣之品。則肝氣得疏,氣機(jī)暢達(dá),郁火自無生發(fā)之由;心經(jīng)郁熱得以宣透,則君主自明,神亦自安。(2)清熱必兼滌痰?；馃醿?nèi)郁日久,必?zé)捊驗(yàn)樘?痰火膠結(jié)難分。故以梔子豉湯清宣郁熱之時(shí),須兼以化痰、滌痰之品,如膽南星、石菖蒲、天竺黃、毛橘紅等,使熱邪無所戀,才能順利宣泄透達(dá)。(3)治狂莫忘通腑。精神疾病多由內(nèi)火作亂引起,以狂證言,其內(nèi)火熾盛更為突出。故治狂之時(shí),常將梔子豉湯與小承氣湯相伍并用,且重用大黃、枳實(shí)之輩以通腑導(dǎo)下,使有形痰濁從腸道外排,無形內(nèi)火隨大便外泄,待邪之銳氣受挫,再轉(zhuǎn)以清心安神、平肝和胃為治。

2.1 抑郁癥

石氏等[30]通過對(duì)比梔子豉湯(44例)與鹽酸氟西汀(46例)對(duì)抑郁證的臨床作用,表明在改善某些癥狀體征方面梔子豉湯與鹽酸氟西汀療效相當(dāng),在對(duì)全身癥狀的綜合改善上優(yōu)于鹽酸氟西汀,副作用比鹽酸氟西汀少。岑氏[31]觀察了加味梔子豉湯治療抑郁癥患者的臨床療效,觀察組24例,方藥:梔子皮、淡豆豉、當(dāng)歸、白芍、黃芩、瓜蔞皮、炙甘草等,依據(jù)病情隨癥加減。水煎服,每次200mL，每日3次；對(duì)照組24例,予五味安神顆粒,每次9g,每日2次?？傆行手委熃M(92%)大于對(duì)照組(79.2%)(P<0.05)。

2.2 焦慮癥

孫氏等[32]報(bào)道了以加味梔子豉湯治療焦慮癥50例,痊愈5例,顯效26例,有效17例,無效2例,總有效率為96%。方藥：梔子、淡豆豉、柴胡、枳殼、陳皮、半夏、茯苓、甘草等。依據(jù)病情隨癥加減。

2.3 失眠

毛氏等[33]觀察梔子豉湯合甘麥大棗湯加減治療更年期失眠癥60例,治療組30例,予梔子豉湯合甘麥大棗湯內(nèi)服。對(duì)照組30例,予安定片5mg/次,每晚睡前30min口服;谷維素20mg、維生素B120mg，3次/d。結(jié)果:治療組顯效16例,好轉(zhuǎn)13例,無效1例,總有效率為96.67%;對(duì)照組顯效8例,好轉(zhuǎn)14例,無效8例,總有效率為73.30%。王氏[34]報(bào)道以梔子豉湯加味治療糖尿病合并失眠68例,方藥:梔子、淡豆豉、酸棗仁、麥門冬各10g。加水1 000mL,浸泡30min,急火煮沸即可,代茶飲。結(jié)果：1周治愈10例,2周治愈18例,3周治愈12例,顯效6例,有效17例,無效5例?？傆行?1.2%。

2.4 小兒睡驚癥

侯氏[35]報(bào)道以梔子豉湯治療小兒睡驚癥57例,方藥:梔子、淡豆豉、青龍齒、生牡蠣、生龍骨、紫貝齒。每日1劑,水煎分2次溫服。依據(jù)病情，隨癥加減。結(jié)果:本組57例,治愈37例,有效16例,無效4例,總有效率92.98%。

3 結(jié)語

梔子豉湯是張仲景經(jīng)方之一,雖藥僅二味,但方證明確,配伍精當(dāng),藥簡(jiǎn)效宏，有著相當(dāng)?shù)呐R床價(jià)值。但就以上綜述內(nèi)容可以看出,學(xué)者對(duì)復(fù)方的研究卻沒有得到足夠的重視,關(guān)于梔子豉湯的藥理作用研究報(bào)道甚少,且多是以梔子或淡豆豉某項(xiàng)功能為基礎(chǔ)展開,缺乏深層次作用機(jī)理的探討,體現(xiàn)不出梔子與淡豆豉配伍前后的區(qū)別,不利于梔子豉湯的臨床應(yīng)用和成藥開發(fā)。雖然對(duì)梔子和淡豆豉單味藥的研究已頗為深入,但是方劑的功效并不是簡(jiǎn)單的藥味相加,需進(jìn)一步開展梔子豉湯的配伍研究、類方研究。對(duì)梔子、淡豆豉的藥理作用機(jī)制研究還處在探索推測(cè)階段,仍有比較大的研究空間。作為《傷寒論》中方藥配伍精妙的經(jīng)典方劑,其配伍的意義是什么？配伍后又具有了哪些新成分、新功效？方中梔子與淡豆豉的配比及機(jī)制是什么？同樣是治療精神類疾病,梔子豉湯與百合地黃湯、甘麥大棗湯等方劑現(xiàn)代藥理機(jī)制有何不同？解決這一系列問題,將為梔子豉湯更好的應(yīng)用于臨床以及開發(fā)新藥提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

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ProgressinStudyonZhizichiDecoctionanditsIngredientsinThePastFiveYears

WANGAn-jun1,WANGXing-hua2

NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210023

Objecive:To review the progress in the study on Zhizichi Decoction and its Ingredients.The clinical practice and pharmacological action of Zhizichi Decoction and its Ingredients were summarized and classified by consulting the CNKI database from 2008 to 2013.Zhizichi Decoction, a classic TCM prescription for treating dysphoria and highly used in clinic,was originated fromTreatiseonFebrileDiseases.Modern pharmacological studies have shown that it was endowed with quite evident effects of anti-depressant , ameliorate Insulin Resistance and the cardiovascular protection,etc.So far,Many studies have been done about single herb Cape jasmine and Semen Sojae Preparatum,but Zhizichi Decoction is fewer.It is suggest that chemical composition analysis，material basis of therapeutic effects and proportion and mechanism of compatibility of Zhizichi Decoction should be proceeded in order to provide a basis of clinical application and further development．

Zhizichi Decoction;Cape Jasmine;Semen Sojae Preparatum

王安軍(1986-)，男，在讀博士研究生，研究方向：《傷寒論》辨證論治的思路與方法研究，Tel：13357819625，E-mail：372904805@qq.com。

**通訊作者：王興華，教授，博士研究生，Tel：025-85811772 E-mail：wxh@njutcm.edu.cn。

R 285.6

B

2013-01-12)