★ 龔海龍 黃小英 趙海梅 劉端勇 (.江西省樂安縣人民醫(yī)院傳染科 樂安44000；.江西中醫(yī)學院 南昌0004；.江西中醫(yī)學院科技學院 南昌005)

黃芪建中丸粘膜保護作用的現(xiàn)代醫(yī)學配伍特點分析*

★ 龔海龍1黃小英2趙海梅3劉端勇3**(1.江西省樂安縣人民醫(yī)院傳染科 樂安344000；2.江西中醫(yī)學院 南昌330004；3.江西中醫(yī)學院科技學院 南昌330025)

黃芪建中丸常用于治療胃潰瘍等粘膜損傷性疾病，具有改善能量代謝以助修復、內皮保護以防滲透、調節(jié)免疫以御外邪、活血抗炎以解損傷等多方面的作用潛質，為其在各類粘膜損傷性病變中的應用拓寬了思路。

黃芪建中丸；粘膜保護；現(xiàn)代醫(yī)學；配伍

黃芪建中丸出自張仲景《金匱要略》，由黃芪、桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗、飴糖所組成。原文中如是記載“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”。黃芪建中丸主要用于慢性胃炎、胃潰瘍等消化性疾病中的臨床治療和科研實驗中，其對胃黏膜的保護作用研究較多，不僅療效確切而且作用機制主要涉及改善能量代謝狀態(tài)、調節(jié)免疫、提高防護水平、改善胃粘膜血流量、促進胃腸動力、調節(jié)生長因子表達、抗氧化等方面，盡管其主要藥物的藥理作用的組合并不完全等同于黃芪建中丸整體方劑的藥理學作用，此處的分析在于提示黃芪建中丸各藥物的組合存在如下可能性作用，僅作為本課題選擇黃芪建中丸的參考性依據。

1 改善能量代謝以助修復

能量代謝指人體與外界環(huán)境之間的能量交換和人體內能量轉移的過程。ADP轉換成ATP等的高能鍵或ATP分解為ADP屬于能量代謝的顯著特征之一，其與細胞的生長發(fā)育、衰老凋亡、組織損傷和修復都有十分密切的關系。氣的化生理論多被認為與現(xiàn)代生物化學中的生物氧化磷酸化理論相一致，這一點在一定程度上已經為現(xiàn)代醫(yī)家所接受，故而認為氣的生物學本質多與高能磷酸鍵形式的生物能相關[1]。黃芪作為常用的補氣藥，其主要有效成分與能量代謝相關的研究主要集中在線粒體能量代謝方面，如黃芪多糖可以提高靜息狀態(tài)下大鼠骨骼肌琥珀酸脫氫酶(SDH)、蘋果酸脫氫酶(MDH)的活性，提高能源物質利用率，減少有害代謝產物生成，維持長時間的運動[2]；黃芪甲苷下調腹主動脈縮窄所致心肌肥厚大鼠的心臟全心質量指數(HMI)、左心質量指數(LVMI)、細胞橫徑(TDM)同時，明顯下調ANPmRNA的表達，提示高劑量的黃芪甲苷具有抑制心肌肥厚，改善心肌能量代謝的作用[3]，而黃芪總甘對腦缺血再灌注后小鼠ATP、ADP含量、總腺苷酸池(TAN)值和Na+-K+-ATP酶活性的降低具有協(xié)同抑制作用[4]。甘草的主要成份之一異甘草素同樣也具有調節(jié)能量代謝的作用，詹春等[5]采用反相高效液相色譜法檢測異甘草素治療后的學習記憶功能障礙小鼠腦組織ATP含量、腺苷酸池(TAN)水平和能量負荷值(EC)發(fā)現(xiàn)，異甘草素延長跳臺實驗中潛伏期，減少錯誤次數，減少Y型迷宮實驗中累計電擊次數，增加正確反應次數，劑量依賴性提高腦組織中ATP含量、TAN水平和EC值，提示異甘草素改善反復腦缺血再灌注小鼠認知功能障礙的作用途徑可能與改善腦能量代謝有關。綜上提示黃芪建中丸中的主要藥物黃芪和生姜都具有明顯的改善局部組織能量代謝的作用，且其對能量代謝的調節(jié)和組織損傷的修復呈相關性。

2 內皮保護以防滲透

血管內皮是分割血液和組織的屏障，通過內分泌、自分泌及旁分泌的形式產生多種生物活性物質，調節(jié)多種器官的功能。各種因素作用下，潰瘍性結腸炎發(fā)病過程中中性粒細胞通過血管內皮抵達結腸上皮，導致隱窩炎、隱窩膿腫和潰瘍等典型的組織損傷，而這一過程中血管內皮屏障功能的破壞、血管壁通透性增強是這一事件中的關鍵所在。因此加強內皮功能的保護，降低血管壁通透性，將有助于緩解炎性滲出。實驗結果表明，不同基源和同基源的赤、白芍均對大鼠血瘀模型的血液流變學異常改變有良好的改善作用，能夠使血清中NO增加，內皮素降低，具有活血化瘀作用[6]。盡管生姜有效部位對血清炎癥因子IL-6、TNF-α的水平作用不明顯，但可明顯降低主動脈內膜中膜厚度，顯著改善高脂血癥造成的血管內皮損傷[7]。桂枝揮發(fā)油還可抑制炎癥介質組織胺和前列腺素E的釋放，清除過多的自由基(LPO、MDA)，從而保護心肌細胞膜和細胞不受氧化作用的損傷[8]。近來研究表明，黃芪多糖組分(APS-A1)能呈劑量依賴性地明顯減輕甲基異柳磷對血管內皮依賴性舒張反應的抑制作用，也能降低內皮細胞單層通透性的增加，保護超氧化物歧化酶(SOD)的活性，并下調丙二醛(MDA)濃度、升高一氧化氮(NO)濃度，從而實現(xiàn)對血管內皮的保護性作用[9]。由此可見黃芪建中丸中的主要藥物如黃芪、桂枝、白芍、生姜等都具有不同程度、不同角度的血管內皮保護功能，從目前的研究來看，其主要涉及降低內皮素水平，抗氧化，抑制內皮細胞PKC活性，改善內皮細胞骨架蛋白結構，增加內皮厚度，以抑制內皮依賴性舒張反應、降低其單層通透性，從而實現(xiàn)對血管內皮的保護性作用，表明黃芪建中丸具有保護血管內皮屏障功能的基礎，進而提示黃芪建中丸存在從保護血管內皮屏障功能的角度治療潰瘍性結腸炎的理論可能。

3 調節(jié)免疫以御外邪

潰瘍性結腸炎(UC)是一種原因不明的腸道慢性非特異性炎癥，盡管其發(fā)病機制仍不十分清晰，但一般認為，免疫反應的異常是UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。因此調節(jié)機體的免疫水平是治療潰瘍性結腸炎的重要途徑之一。

黃芪建中丸(湯)無論是整體方劑還是其主要組成成分都具有良好的調節(jié)免疫的功效。黃芪建中丸對胰腺外瘺康復有效應用的同時，外周血T淋巴細胞亞群CD3、CD4明顯上升，CD8稍有下降，CD4/8的比值明顯升高，提示黃芪建中丸可提高機體免疫功能，促使組織修復，縮短閉合時間[10]。黃芪建中丸(湯)在改善脾虛證模型氣虛癥狀的同時，可增強IL-2活性、NK活性、升高IFN-γ水平[11]，升高大鼠胸腺指數、血清IgG和回腸粘液SIgA含量[80]，恢復紅細胞計數、血紅蛋白(HB)、血漿白蛋白含量、紅細胞C3b-受體花環(huán)率(C3b-RR)、紅細胞免疫復合物花環(huán)率(Ic-RR)、淋巴細胞轉化率的正常水平。盡管黃芪建中丸作為整體的免疫功能調節(jié)作用還處于較為粗淺的研究狀態(tài)，但仍然可以表明黃芪建中丸(湯)有增強機體免疫功能的作用[12]。

其他主要成分的免疫調節(jié)作用，研究最多的主要是黃芪，黃芪是補中益氣的常用藥物，現(xiàn)代研究表明黃芪及其主要成分可通過各種途徑調節(jié)機體免疫功能，如黃芪可明顯升高免疫器官重量指數；通過增加數量、促進成熟、活化表面活性因子等方式調節(jié)樹突狀細胞功能；促進單核-巨噬細胞系統(tǒng)、NK細胞活化；調節(jié)Th1/Th2細胞及細胞因子平衡；促脾淋巴細胞增殖；增強巨噬細胞的吞噬能力；促進紅細胞免疫功能恢復；提高血中Tc、Th、IgG、IgM和C3水平；增強黏膜免疫功能等等，表明黃芪對特異性免疫系統(tǒng)、非特異性免疫系統(tǒng)以及粘膜免疫系統(tǒng)都具有廣泛的調節(jié)作用[13]。而甘草號稱“國老”，其甘草酸苷復方可使?jié)裾罨颊咄庵苎狢D4+T細胞明顯增加，CD8+T細胞明顯減少，CD4+/CD8+比值增加，IgE水平和嗜酸性粒細胞計數明顯減少，使其總有效率達到95.00%[14]，甘草多糖則可增強遲發(fā)性超敏反應(DTH)，增高輔助性T細胞活性，使免疫器官增生，從而起到增強細胞免疫功能的作用；同時升高血清IL-2、TNF-α及卵清抗體生成水平、IFN-γ激發(fā)水平，說明甘草多糖在一定程度上能增強小鼠細胞免疫功能可能與促進輔助性T淋巴細胞釋放細胞因子有關[15]。同時也可以降低Treg細胞比例，提高脾淋巴細胞轉化率而發(fā)揮抗腫瘤免疫調節(jié)作用[16]。白芍總苷體內、外給藥均能抑制膠原性關節(jié)炎(CIA)大鼠增高的T、B淋巴細胞增殖反應，還能顯著降低脾淋巴細胞產生IL-2的能力以及腹腔巨噬細胞產生IL-1的能力[17]，還可升高Th1細胞比例，降低Th2細胞比例，升高Th1/Th2比值，進而調節(jié)T細胞亞群的分化，改善T細胞免疫平衡[18]，并通過提高CD4+CD25+FOXP3+比例發(fā)揮免疫調節(jié)作用，也可通過抑制T淋巴細胞轉鐵蛋白受體，從而抑制T淋巴細胞異常增殖，而對B淋巴細胞功能存在濃度促進和高濃度抑制的雙向調節(jié)作用，且抑制巨噬細胞分泌IL-1、TNF、PGE2、NF-κB活性等等，這一切都說明白芍總苷可在多個環(huán)節(jié)影響細胞免疫體液免疫和炎癥過程[19]。而大棗多糖則增強紅細胞免疫和體液免疫功能，并對拮抗免疫抑制下紅細胞免疫和體液免疫功能用[20]。綜上所見，黃芪建中丸在整體上和各藥主要成分都具有較為明顯的免疫調節(jié)作用，為其從免疫調節(jié)角度治療潰瘍性結腸炎奠定了理論基礎。

4 活血抗炎以解損傷

早期的血管造影和組織病理學研究表明，結腸粘膜微循環(huán)障礙是潰瘍性結腸炎發(fā)病的重要特征之一[21]。黃芪建中丸改善血流狀態(tài)主要體現(xiàn)在黃芪、桂枝、白芍三味中藥上，黃芪甲苷能顯著降低家兔全血黏度[22]，而黃芪多糖能改善微循環(huán)抑制血小板凝集擴張血管，降低血黏稠度[23]。桂枝內的桂皮醛、桂皮酸鈉，可擴張血管，調節(jié)血液循環(huán)如增強冠脈血流量，改善冠脈循環(huán)；同時不同濃度下在體外能完全抑制纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，顯著延長牛凝血酶凝聚人體纖維蛋白原時間，抑制血小板聚集，從而表明桂枝有顯著抗凝血作用[24]?？寡鬃饔弥饕w現(xiàn)在兩個方面，其一，桂枝與白芍的配伍，二者均具有抗炎作用，配伍后具有協(xié)同作用，如白芍桂枝配伍組明顯降低丙二醛含量和彈性蛋白酶，抑制中性粒細胞CAMP-PDE活性，使大鼠雞蛋清性足跖腫脹率明顯減小，抑制小鼠二甲苯致耳腫脹程度，并明顯優(yōu)于各自單純組，提示白芍桂枝配伍具有明顯的抗炎功效，并具有協(xié)同作用[25]。其次，其他各自藥物的抗炎作用。如桂枝提取物桂枝醇在體外抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等，其揮發(fā)油還可以抑制IgE所導致的肥大細胞顆粒反應[26]。黃芪醇提物對乙型溶血性鏈球菌、炭疽桿菌、枯草桿菌和金黃色葡萄球菌等具有明顯抑制作用，甘草黃酮類化合物、甘草多糖和甘草酸是其抗炎、抗變應性炎癥的活性成分，其抗炎的作用機制涉及提高吞噬細胞的吞噬功能、減少巨噬細胞炎癥介質生成與釋放、抑制花生四烯酸代謝途徑PGE2合成的關鍵酶、調節(jié)淋巴細胞數量與功能、抑制IgE抗體形成、抗炎癥介質及前炎性細胞因子等密切相關[27]。白芍的抗炎鎮(zhèn)痛機制可能涉及白芍中的有效部位能調節(jié)淋T、B巴細胞，單核巨噬細胞在增殖分泌吞噬等方面功能，抑制相關炎癥介質的表達及NF-κB等信號通路，從而達到抗炎的目的[28]。生姜油抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹,大鼠蛋清性足腫脹、降低弗氏完全佐劑引起小鼠足腫脹，抑制紙片引起的小鼠肉芽腫組織增生、血清中NO水平的升高，對DNCB引起的小鼠遲發(fā)性皮膚超敏反應也有明顯抑制作用[29]。由此可見，黃芪建中丸不僅具有良好的改善血液流變學的作用，同時具有良好的抗炎工作基礎，為黃芪建中丸在改善結腸微循環(huán)障礙和局部炎性損傷方面的研究提供了科學的理論基礎。

粘膜損傷是多種胃腸道疾病的主要病理特征，在粘膜損傷與粘膜修復的過程中，存在能量消耗、微循環(huán)障礙、炎癥反應、免疫狀態(tài)紊亂等多重病理狀態(tài)的反復糾纏發(fā)作，黃芪建中丸具有改善能量代謝以助修復、內皮保護以防滲透、調節(jié)免疫以御外邪、活血抗炎以解損傷等多方面的作用潛質，為其在各類粘膜損傷性病變中的應用拓寬了思路。

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征稿啟事

《江西中醫(yī)藥》所設的重點欄目有《明醫(yī)心鑒》、《滕王閣醫(yī)話》等。《明醫(yī)心鑒》以介紹名老中醫(yī)經驗和中醫(yī)臨證心得為主，重點刊載中醫(yī)關于疑難病的診療經驗，要求觀點、方法新，經驗獨到?！峨蹰w醫(yī)話》主要反映中醫(yī)教學、科研、臨床的一得之見，要求以小見大，有感而文，語言生動流暢，可讀性強，富于知識性、趣味性。

江西省自然科學基金項目(項目編號：20122BAB215046)；2012年江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研計劃(項目編號：2012A017，2012A159)

**通訊作者：劉端勇(1975.11-)，男，副教授，碩士，主要研究方向：腫瘤辨證與中藥免疫藥理，E-mail:liuduanyong@163.com

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2012-09-12)