翟震天，劉福賢，劉海平 (.吉林省電力醫(yī)院腦血管病療區(qū)，吉林 長春 30000;.上海市長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海00433)

中央軸空病的近期研究

翟震天1，劉福賢1，劉海平2(1.吉林省電力醫(yī)院腦血管病療區(qū)，吉林 長春 130000;2.上海市長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200433)

中央軸空病;發(fā)病機制

中央軸空病(CCD)是一種先天性肌病，Shy和Magee于1956年通過肌肉活檢首先報道。多起病于嬰幼兒及少年，其診斷主要依賴肌肉組織酶化學(xué)染色時出現(xiàn)特征性的軸空結(jié)構(gòu)。

1 臨床癥狀

CCD多起病于嬰幼兒，青少年或成人發(fā)病極少見。有病例報道父母近親結(jié)婚者的CCD患者發(fā)病多為青少年［1］。CCD患者主要表現(xiàn)為軟嬰兒，四肢肌力、肌張力減低，腰部力弱，無肢體麻木疼痛感覺，病情有晨輕暮重的趨勢，患者運動發(fā)育遲緩，癥狀輕者不影響日常生活，重者一生需要依靠輪椅。肌無力的特征表現(xiàn)為輕度、對稱性的肢體無力，下肢無力重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端，少數(shù)僅表現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端無力?？捎休p度的面肌、頸肌無力，但沒有眼外肌的受累。本病累及呼吸肌也多見，幾率為28.55%，但多在出生后2個月脫機［2］。極個別新生兒CCD患者可有呼吸困難，主要為常染色體隱性基因突變所致［3］。

關(guān)節(jié)畸形也是最常見的臨床表現(xiàn)之一，有報道75%CCD伴有骨和(或)關(guān)節(jié)畸形［4］。部分患者無肌無力的癥狀，有統(tǒng)計報道40%有中央軸空現(xiàn)象的人無臨床癥狀［5］。這些患者可僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形或脊椎側(cè)彎，或僅僅為發(fā)育遲緩，或松軟兒，甚至部分患者毫無癥狀，因懷疑有惡性高熱，行病理檢查而診斷為中央軸空病。

2 診斷依據(jù)

CCD患者的診斷主要依靠肌電圖、激酶、電鏡下改變及肌肉病理作為參考。①患者肌電圖顯示肌源性損傷，神經(jīng)重復(fù)頻率電刺激衰減明顯;②電子顯微鏡下可見肌纖維萎縮，肌節(jié)模糊，肌絲排列紊亂，Z帶不整，多數(shù)肌纖維出現(xiàn)核內(nèi)移、碎裂和異染色質(zhì)邊聚，線粒體消失等。③典型CCD肌肉病理特征為在磷酸化酶及氧化酶染色下(NADH、SDH及COX)，在Ⅰ型肌纖維的中央位置，出現(xiàn)單個的周邊境界清晰的軸空結(jié)構(gòu)，Ⅰ型纖維占絕對優(yōu)勢，無肌纖維的壞死及增生。軸空在縱軸切面上貫穿于肌纖維的全長［6］。部分患者有明確的肌間質(zhì)纖維化，有些患者在出現(xiàn)軸空改變的同時伴有桿狀體的出現(xiàn)。肌肉病理中軸空的多少，即伴有軸空的纖維的百分比變化很大，從3% ～9% 不等［1］。CCD中并非所有的軸空結(jié)構(gòu)均為典型位于肌纖維中央的單一的軸空，部分病例的病理上可見少量的微小軸空改變及較多的偏心軸空，但這種不典型的軸空結(jié)構(gòu)增多與無CCD臨床癥狀的惡性高熱易患者相關(guān)［7］。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，有臨床癥狀者表現(xiàn)出更顯著的Ⅰ型肌纖維優(yōu)勢，較顯著的肌間質(zhì)纖維化;而無癥狀組則在病理上出現(xiàn)相對較多的多軸空及偏心軸空。Engle認(rèn)為微軸空者可見于惡性高熱，肌營養(yǎng)不良、炎癥性肌病、內(nèi)分泌肌病、失神經(jīng)性肌萎縮等多種疾病之中，是非特異性病改變［8］。病理上的偏心軸空提示RYR1基因突變可能不在C端熱點區(qū)，少數(shù)患兒起病初期病理上無軸空結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，且軸空的多少與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)［9］。曾報道1個CCD家系的3例患者，其中1例患者3歲時肌肉病理活檢表現(xiàn)為多微小軸空改變同時存在于Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維中，5歲時第2次肌肉活檢則為典型的CCD結(jié)構(gòu)。④Ferreiro等人研究發(fā)現(xiàn)CCD患者的血清肌酶水平一般正常，但也有個別患者血清肌酶升高至正常的6～14倍［10］。至今CCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)多依據(jù)肌肉病理檢查，也有人主張應(yīng)用基因檢查，鑒于技術(shù)問題不能普遍施行，同時上述多個與CCD發(fā)病相關(guān)的基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)且CCD患者出現(xiàn)RYR1基因突變的概率僅僅為47%～67%，這給應(yīng)用基因診斷CCD帶來了挑戰(zhàn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步研究。

3 治療

治療主要為早期康復(fù)治療及畸形矯正手術(shù)。對于該病的基因監(jiān)測及基因治療尚無相關(guān)報道。對CCD患兒進(jìn)行早期康復(fù)干預(yù)能及時糾正畸形，最大限度地促進(jìn)兒童運動系統(tǒng)的正常發(fā)育和恢復(fù)正常的運動功能，有效地規(guī)避因骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)繼發(fā)畸形需手術(shù)治療而導(dǎo)致惡性高熱的風(fēng)險［11］。然而報道有限，有待進(jìn)一步研究CCD患者如何實行更好的康復(fù)項目。

4 發(fā)病機制

有研究表明，大多數(shù)CCD患者是由19q13.1二氫吡啶受體RYR1突變所致，該基因也是惡性高熱的等位基因，這些突變中多位于C端“熱點區(qū)域”，少數(shù)位于非“熱點區(qū)域”。其中也有報道CCD患者的RYR1基因上存在2處雜合突變，并懷疑其為常染色體隱形遺傳?。?2］。然而并非所有的CCD患者都由于RYR1突變而來，研究發(fā)現(xiàn)CCD患者出現(xiàn)RYR1基因突變的概率僅僅為47% ～67%［13］，因此，CCD患者是否存在其他基因突變需要進(jìn)一步研究。既往有報道父母為近親結(jié)婚的CCD患者多數(shù)在青年時期發(fā)病，基因檢查有待進(jìn)一步證明。

至今其發(fā)病機制存在兩種假說，滲漏通道學(xué)說和興奮－收縮失耦聯(lián)學(xué)說。前者是指突變誘發(fā)RYR1蛋白構(gòu)象的變化，從而導(dǎo)致鈣通道滲漏，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)終池內(nèi)儲存的Ca2+耗竭，導(dǎo)致肌肉無力，同時線粒體對過剩的Ca2+代償性攝取增多，可能導(dǎo)致線粒體功能障礙或喪失［14］。后者認(rèn)為RYR1是配體依賴性鈣釋放通道，RYR1 C－端的突變導(dǎo)致肌膜去極化與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣池釋放之間失偶聯(lián)，即肌細(xì)胞的興奮－收縮偶聯(lián)受損，導(dǎo)致肌肉力弱［15］。

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劉海平為吉林大學(xué)第一醫(yī)院碩士研究生

2012－09－13 編校:趙英/潘宏竹］