鄭雪琴，張軼清 (皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

整合素連接激酶在婦科腫瘤中的研究新進(jìn)展

鄭雪琴，張軼清 (皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002)

整合素連接激酶;信號傳導(dǎo);婦科腫瘤

ILK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是GE等于1996年以整合素β1亞單位胞漿區(qū)為誘餌［1］，從酵母雙雜交篩選系統(tǒng)中得到的一個cDNA片段。該基因在哺乳動物的不同細(xì)胞和組織中廣泛表達(dá)，在進(jìn)化上高度保守，ILK在線蟲、果蠅、小鼠和人中都有同源類似物。

1 ILK的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

人的ILK基因是定位于11P15.5－P15.4上，編碼有452個氨基酸，相對分子量為59 000，全長1.8 kB的包括錨蛋白重復(fù)序列的cDNA片段，它含有三個結(jié)構(gòu)域:C端(186－451位氨基酸)是激酶活化區(qū)域，是整合素結(jié)合位點(diǎn)，能夠磷酸化β1、β2、β3的胞漿結(jié)構(gòu)域，而錨定于整合素，從而介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的連接，達(dá)到影響細(xì)胞的多種生命活動。還能磷酸化蛋白激酶B(PKB)和糖原合成酶激酶－3(GSK－3)，也能夠自我磷酸化。中間的(180～212位氨基酸)為磷酸肌醇結(jié)合結(jié)構(gòu)域，也叫PH結(jié)構(gòu)域，它和C端結(jié)構(gòu)域有部分的重疊，為血小板－白細(xì)胞C激酶底物同源域，能夠結(jié)合蛋白激酶PI3K，使得ILK充分激活，參與調(diào)節(jié)激酶自身的活性。N端(33～164位氨基酸)為4個錨蛋白重復(fù)序列，該結(jié)構(gòu)可能介導(dǎo)ILK與其他信號分子或細(xì)胞骨架等蛋白間相互作用，也可能和粘著斑蛋白(PIHCH)的LIM結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而對ILK定位到粘著斑有調(diào)控作用。此外，ILK還有一些高度保守而且重要的序列，如:APE序列等，如果將ILK的第359位氨基酸的谷氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔瑒tILK將失去活性。

2 ILK的信號傳導(dǎo)途徑

ILK是一個多功能蛋白，參與體內(nèi)的多種信號傳導(dǎo)通路，包括整合素信號通路，生長因子信號通路，Wnt信號通路等，在調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、凋亡、遷移、細(xì)胞周期、基質(zhì)積聚、胚胎發(fā)育及腫瘤形成等過程中起重要作用。在體外對ILK進(jìn)行活性分析，它不但能自我磷酸化，而且也能磷酸化許多外源底物，如:整合素β1胞漿區(qū)域，髓鞘堿性蛋白，PKB/Akt，GSK－3，不依賴 Ras的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和β－連環(huán)蛋白(β－catenin)等。從而參與多種細(xì)胞行為。

2.1 ILK與整合素的信號通路:ILK能夠與整合素β1亞基的胞漿結(jié)構(gòu)域相互作用，為整合素信號傳導(dǎo)通路中的重要信號分子，PINCH是一種接頭蛋白［2］，含有5個LIM區(qū)域和一個核定位信號，能與整合素一起參與細(xì)胞的黏附。整合素本身不含PINCH結(jié)合位點(diǎn)，而是通過ILK的N－末端的ANK序列和PINCH的N－末端LIMI結(jié)構(gòu)域上的第二個鋅指結(jié)合而產(chǎn)生作用，再通過ILK的C端直接與整合素胞質(zhì)域結(jié)構(gòu)結(jié)合，形成PINCH－ILK－整合素復(fù)合物，從而參與整合素的信號通路。

2.2 ILK與生長因子的信號通路:ILK不僅作為一種分子支架，在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮重要的作用，而且還作為一個信號分子，參與了細(xì)胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，對細(xì)胞的生存、分化、增殖進(jìn)行著調(diào)控。而這種機(jī)制可能是通過PI3K信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的，ILK的PH樣結(jié)構(gòu)與PI3K的產(chǎn)物3，4，5－3磷酸肌醇結(jié)合而產(chǎn)生作用。最近研究證實(shí)Nck－2是一種接頭蛋白，它能將細(xì)胞黏附與生長因子信號通路連接起來［3］，Nck－2包含一個C－末端的SH2區(qū)域和三個N－末端SH3區(qū)域，它可以通過第三個SH3結(jié)構(gòu)域與PINCH的第四個LIM結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使得Nck－2和ILK連接而產(chǎn)生作用。Nck－2的SH3結(jié)構(gòu)域還可以和胰島素效應(yīng)底物1(IRS－1)結(jié)合，而SH2結(jié)構(gòu)域可以與配子激活的表皮生長因子受體(EGF)、血小板生長因子受體(PDGF)結(jié)合，形成Nck－2所介導(dǎo)的超分子復(fù)合物，為ILK參與生長因子的信號通路提供了一定的依據(jù)。

2.3 ILK與Wnt信號通路:Wnt信號通路是一種高度保守，對胚胎發(fā)育和形態(tài)形成有控制作用的信號途徑，該途徑是由一系列癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)成分，而各蛋白質(zhì)之間相互聯(lián)系，相互制約，在細(xì)胞的增值、分化、粘連和運(yùn)動中發(fā)揮著重要作用。其中LEF－1/β－catenin通路是個研究中研究最多，最為深入的一個分支，ILK通過與LEF－1結(jié)合形成復(fù)合物，而胞漿內(nèi)的β－catenin主要與細(xì)胞膜上的E鈣黏素(E－cadherin)相結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，促進(jìn)β－catenin核轉(zhuǎn)運(yùn)，使得β－catenin的降解減少，同時誘導(dǎo)LEF－1的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，兩者協(xié)同作用，最大限度的定位于細(xì)胞核，使得胞漿中的游離β－catenin減少，從而使得E－cadherin表達(dá)下降，間質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)上調(diào)，而使細(xì)胞間的黏附能力喪失，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用減弱，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腫瘤發(fā)生。

3 ILK與腫瘤的形成侵襲和轉(zhuǎn)移

3.1 ILK與腫瘤的形成:ILK存在于人體的多種正常組織中，如:心、肝、骨骼肌、肺、腎、前列腺、胰腺等，而ILK的上調(diào)與人類的多種腫瘤有關(guān)。Chung等報(bào)道ILK在人類幾種腫瘤中表達(dá)顯著增高［4］，主要有尤文肉瘤，成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和多種神經(jīng)間葉腫瘤，結(jié)果提示:ILK表達(dá)可能為神經(jīng)分化腫瘤的一種新型標(biāo)志物，Itor等發(fā)現(xiàn)ILK在正常胃黏膜中表達(dá)下降［5］，在胃癌中高度表達(dá)，并與腫瘤的浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)，故認(rèn)為ILK可能成為胃癌侵襲性的新的生物學(xué)指標(biāo)，Marotta等研究表明ILK在結(jié)腸癌中高表達(dá)，通過選擇性阻斷ILK的信號傳導(dǎo)［6］，將有可能成為一種更有效的治療結(jié)腸癌的方法。Garff等研究認(rèn)為ILK的表達(dá)加速了人類前列腺癌細(xì)胞系的進(jìn)程［7］，而且表明ILK與前列腺癌的分級有關(guān)，與患者的預(yù)后呈反比。Qi等研究得出ILK表達(dá)量與前列腺腫瘤的形成密切相關(guān)［8］，ILK表達(dá)激增可能作為某些前列腺癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)。Takanami則認(rèn)為ILK與小細(xì)胞肺癌的生長，侵襲有關(guān)，ILK高表達(dá)，則患者預(yù)后不良［9］，Jenny等研究發(fā)現(xiàn)ILK在肝細(xì)胞癌組織中較正常中表達(dá)明顯增長吧［10］;Mark等則認(rèn)為ILK在胰腺癌的細(xì)胞增殖和凋亡中有非常確切的作用［11］。

以上研究表明ILK在人類的多種正常組織中均有微弱的表達(dá)并發(fā)揮生理作用，而ILK的表達(dá)和活性的微小改變，可能與人類腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用能夠調(diào)控著細(xì)胞的生長、分化、遷移等，對細(xì)胞的程序性死亡進(jìn)行著一定的調(diào)節(jié)，一旦細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的平衡被打破，細(xì)胞的程序性死亡途徑必將會發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。細(xì)胞癌變的顯著標(biāo)志:就是細(xì)胞不依賴黏附生長，即在缺乏細(xì)胞錨定下，細(xì)胞的程序性死亡途徑被抑制，整合素和生長因子參與并介導(dǎo)了這些作用，而ILK作為偶聯(lián)這些受體的下游組分的效應(yīng)物，參與了細(xì)胞基礎(chǔ)功能的調(diào)控，起到了關(guān)鍵的作用。

3.2 ILK與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

3.2.1 ILK參與腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移:各細(xì)胞之間是通過細(xì)胞的黏附分子彼此黏附不能分離，整合素和E－catenin蛋白都是重要的黏附分子，ILK不但能介導(dǎo)整合素的信號通路發(fā)揮作用，還可以引起細(xì)胞壁肌動蛋白絲的結(jié)構(gòu)發(fā)生重組，提高細(xì)胞的可動性，達(dá)到提高細(xì)胞的遷移和侵襲能力，ILK還可以與PIHCH和小細(xì)胞蛋白(Parvin)形成ILK－PIHCH－Parvin(IPP)復(fù)合物［12］，從不同層面上調(diào)節(jié)肌動蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲過程，ILK的過量表達(dá)可導(dǎo)致E－catenin的表達(dá)喪失，而E－catenin蛋白是黏附連接的重要組成元素，能降低腫瘤的細(xì)胞間的黏附力，有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.2.2 ILK參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解:細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解在腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要的作用，腫瘤細(xì)胞主要通過降解ECM，而使自己穿透ECM，入侵血管到達(dá)宿主器官，而ECM的降解主要是通過蛋白水解酶實(shí)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)具有降解各種ECM的能力，MMPS原可以被絲氨酸蛋白酶，UPS等激活，進(jìn)一步將纖溶酶原轉(zhuǎn)換為蛋白水解酶，降解基質(zhì)成分，Trousseau等發(fā)現(xiàn)，ILK高表達(dá)能夠通過GSK－3β的抑制和AP－I轉(zhuǎn)錄因子途徑使MMP－9上調(diào)，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子aNAC，ILK也可以通過磷酸化PKB而誘導(dǎo)MMP－2、尿激酶型纖溶酶原激活劑(UPA)、骨橋蛋白(OPN)的表達(dá)，而促進(jìn)ECM的降解，從而促進(jìn)細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移［13］。

3.2.3 ILK參與腫瘤血管的形成:血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用，它既為腫瘤細(xì)胞的生長提供養(yǎng)分，也為腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移提供通道，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)既是腫瘤血管形成密切相關(guān)的因子，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的存活、增殖和遷移。也是一種血管滲透因子。ILK通過磷酸化激活 PKB，進(jìn)一步磷酸化哺乳動物雷帕霉素蛋白(mTOR)，通過缺氧誘導(dǎo)因子(HIF－a)，使得VEGF的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤血管形成［14］，而有利于腫瘤細(xì)胞遷移，同時在VEGF的正反饋調(diào)節(jié)下，進(jìn)一步激活I(lǐng)LK，共同調(diào)節(jié)下游效應(yīng)分子，達(dá)到促進(jìn)腫瘤血管形成的目的。

4 ILK與婦科腫瘤

4.1 ILK與卵巢癌:卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，居于婦科腫瘤的第三位，但其死亡率卻列居各類婦科腫瘤的首位，晚期卵巢癌的5年生存率僅為25% ～30%，且近年來發(fā)病率有上升趨勢，主要是由于卵巢癌的胚胎發(fā)育、組織解剖及內(nèi)分泌功能都極其復(fù)雜，導(dǎo)致卵巢癌無論在診斷上還是在治療上都是一大難題，已有研究證實(shí)ILK與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Ahmed等研究報(bào)道ILK在卵巢癌中出現(xiàn)高表達(dá)［15］，是良性腫瘤患者的6～9倍，還說明ILK參與了卵巢腫瘤由良性到惡性的進(jìn)行性發(fā)展，且與腫瘤的分級相關(guān)，特別與侵襲性關(guān)系密切。并通過卡鉑治療卵巢癌患者，觀察療效，發(fā)現(xiàn)血清ILK的含量明顯下降，甚至達(dá)到健康者的正常水平，提示在卵巢癌的治療中具有潛意義。于翠珍等研究隨正常卵巢組、良性腫瘤、交界性腫瘤及卵巢癌的進(jìn)展［16］，ILK的陽性率逐步上升，還提出ILK的強(qiáng)表達(dá)是卵巢癌的中晚期事件，并進(jìn)一步證明ILK與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力直接相關(guān)，朱明艷等研究提出卵巢癌不論分化程度如何［17］，其表達(dá)均高于良性和交界性卵巢腫瘤，并與腫瘤的分期，分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無腹水有顯著的相關(guān)性，而與患者的年齡、組織學(xué)類型無關(guān)。并提出ILK在不同卵巢癌中的表達(dá)不同，其中在子宮內(nèi)膜樣癌中的表達(dá)最高?？梢奍LK的表達(dá)和活性的上調(diào)與卵巢癌的關(guān)系密切，可見，ILK在卵巢腫瘤的生物學(xué)方面起重要作用，ILK參與了卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展，特別與侵襲性關(guān)系密切，有望ILK在卵巢癌的診斷與治療作為一種新的標(biāo)志物及重要的干預(yù)靶點(diǎn)，但還有待進(jìn)一步研究。

4.2 ILK與宮頸癌:宮頸癌是世界上發(fā)病率最高的婦科腫瘤，居?jì)D科惡性腫瘤的首位，近年來發(fā)病率有年輕化趨勢，嚴(yán)重危害女性的身心健康。目前關(guān)于ILK在宮頸癌中報(bào)道不多，李勝水等研究提出ILK在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌的進(jìn)展中［18］，其表達(dá)逐漸上升，并提出ILK的表達(dá)與宮頸癌的生物學(xué)行為及其惡性程度有關(guān)，隨宮頸癌的組織分級的升高而增高，并與患者的臨床分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度有關(guān)，提出ILK參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展，還有助于評估宮頸癌患者的預(yù)后。童英等研究證明隨著宮頸上皮由正常向非典型增生和浸潤癌轉(zhuǎn)變的過程中［19］，ILK逐漸增強(qiáng)，進(jìn)入增殖期的細(xì)胞逐漸增多。宮頸癌組織中ILK的陽性率明顯高于CINII～CINIII級，CINI級陽性率明顯高于正常宮頸組織，但CINⅠ與CINⅡ～CINⅢ級之間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，ILK的表達(dá)較好的反應(yīng)了宮頸上皮不同增殖階段細(xì)胞增殖活性的變化，但在臨床病理特征方面，顯示ILK的表達(dá)與患者年齡、分期、分化程度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。

4.3 ILK與子宮內(nèi)膜癌:子宮內(nèi)膜癌是最常見的子宮體癌，為女性生殖道三大常見的惡性腫瘤之一，為生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%，近年來發(fā)病率逐年上升。李春玲等研究結(jié)果顯示［20］:ILK在正常子宮內(nèi)膜組織中弱表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)顯著增強(qiáng)，并隨病理分期、組織分級、肌層浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度的增高，ILK蛋白的表達(dá)逐步增高，并提出ILK的表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的侵襲性，生長速度和預(yù)后密切相關(guān)，表明ILK可能參與了調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜病變有良性到惡性的進(jìn)行性階段的進(jìn)展。

4.4 ILK與外陰腫瘤:外陰的多種病變與人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，高危型HPV感染則是外陰惡性腫瘤的重要原因之一，而HPV感染與ILK蛋白的過表達(dá)是否存在一定的關(guān)系，李勝水等研究表明［21］，ILK在外陰惡性腫瘤中的陽性表達(dá)率明顯高于VIN組，并提出ILK陽性表達(dá)與外陰惡性腫瘤的分期、分級、腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后無關(guān)，提示ILK的陽性表達(dá)可能只對細(xì)胞轉(zhuǎn)化和惡性表型的維持有重要作用，并對ILK表達(dá)陽性的癌前病變進(jìn)行積極干預(yù)，可以遏制細(xì)胞的持續(xù)轉(zhuǎn)化，提示ILK與外陰惡性腫瘤的發(fā)生，發(fā)展存在一定關(guān)系，并進(jìn)一步提出:ILK的表達(dá)與腫瘤的分化程度有關(guān)，ILK高表達(dá)的外陰鱗癌患者，預(yù)示著其高度惡性，高侵襲性，高轉(zhuǎn)移性及預(yù)后不良。

4.5 ILK與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病:妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(GTD)是特發(fā)于生育期婦女的一種腫瘤，嚴(yán)重威脅著生育期女性的健康，李勝水等研究證實(shí)［22］，ILK在早期妊娠絨毛中的表達(dá)可能與早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中有許多類似惡性組織的特性有關(guān)，但這種生理性癌基因的表達(dá)是否不同于滋養(yǎng)細(xì)胞惡變?yōu)榍忠u性葡萄胎及絨癌時所見的癌基因表達(dá)，有待進(jìn)一步探討，并指出ILK的表達(dá)差異與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的臨床分期無關(guān)，但與患者的預(yù)后有關(guān)，為葡萄胎的早期診斷，治療及合理用藥提供有力的依據(jù)。

5 展望

ILK是一個胞內(nèi)信號傳導(dǎo)基因，通過一些相關(guān)因子的聯(lián)系，使其與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展密切相關(guān)，也提出了ILK在婦科腫瘤發(fā)生，發(fā)展中起著非常重要的作用，但國內(nèi)外對ILK在婦科腫瘤方面的研究相對較少，特別是ILK在婦科腫瘤的發(fā)病機(jī)制方面的研究還有待進(jìn)一步的探索，有望ILK在婦科腫瘤中作為一種新型的標(biāo)志物，在腫瘤的排查、診斷、治療及判斷預(yù)后發(fā)揮重要的作用。

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鄭雪琴為皖南醫(yī)學(xué)院在讀研究生

2012－04－16 編校:潘宏竹］