孫 陽， 沈銀忠， 林 萍， 劉 莉， 陳 軍， 湯 陽， 邵家勝， 齊唐凱， 盧洪洲

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海200065;2.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海201508;3.上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，上海200030)

2013年2月底和3月初，上海復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院呼吸科發(fā)現(xiàn)3例不明原因重癥肺炎患者。來自復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心等的會(huì)診專家第一時(shí)間高度懷疑新流感病毒感染的可能性，患者的標(biāo)本被迅速送到公共衛(wèi)生臨床中心及復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院進(jìn)行病原學(xué)篩查，未檢出新型冠狀病毒、SARS冠狀病毒和人高致病性禽流感病毒(H5N1)。隨即又采用多種策略擴(kuò)增基因片段并進(jìn)行序列分析。根據(jù)獲得的核酸序列和反復(fù)的驗(yàn)證，提示此病原體可能是一種以H7N9新型禽流感病毒為基因骨架，同時(shí)含有多種流感基因片段的重配毒株，研究取得突破性進(jìn)展。3月22日將患者的臨床標(biāo)本送往中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)檢測，實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到中國CDC的復(fù)核和確認(rèn)?，F(xiàn)將該新型禽流感病毒H7N9的流行病學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢測和病原學(xué)研究綜述如下。

一、流行病學(xué)特征

此次國內(nèi)爆發(fā)的人感染H7N9禽流感是由H7N9型禽流感病毒引起的急性傳染病。2013年2月在上海市首先發(fā)現(xiàn)，后陸續(xù)在安徽、江蘇、浙江、北京、山東、江西、臺(tái)灣和香港等省市和地區(qū)先后發(fā)生重癥肺炎病例，疫情幾乎波及全國，截止到5月4日確診人感染H7N9型禽流感129例，死亡31例，其中上海感染33例、死亡13例，均為散發(fā)病例［1］。首次人感染禽流感嚴(yán)重暴發(fā)是在1997年，香港出現(xiàn)18例H5N1型禽流感病毒感染患者，其中6例死亡［2］;2003年11月，韓國報(bào)告了高致病性禽流感疫情，病原體確定為甲型流感病毒H5N1型［3］;2004年疫情有向全球擴(kuò)散和蔓延的趨勢，亞洲、北美洲、歐洲和非洲共有17個(gè)國家和地區(qū)報(bào)告發(fā)生禽流感疫情，其中亞洲的中國、韓國、日本、越南、泰國、柬埔寨、印度尼西亞、巴基斯坦、老撾、中國香港，北美洲的美國、加拿大以及非洲的南非等13個(gè)國家和地區(qū)暴發(fā)高致病性禽流感，禽流感病毒亞型分別為H5N1、H5N2和H7N3型，其中越南和泰國共確診禽流感患者45例，死亡32例，荷蘭、埃及、俄羅斯、中國臺(tái)灣等國家和地區(qū)也相繼暴發(fā)低致病性禽流感疫情，禽流感病毒亞型分別為H7N2、H7N3、H9N2、H10N7型［4-5］;2007年印尼又出現(xiàn)嚴(yán)重的禽流感疫情，有69例被確認(rèn)因感染禽流感病毒而死亡［6］;同年在歐洲、美洲(流行H1N1、H7N2型)也不斷有小規(guī)模的流行，又有全球流行趨勢［7-8］。為此，世界衛(wèi)生組織(WHO)2007年在印度尼西亞緊急召開了主題為“防控禽流感”的全球會(huì)議，通過在全球范圍內(nèi)防控禽流感的《雅加達(dá)宣言》［9］。此后，雖然亞洲多個(gè)國家和地區(qū)及世界各地每年不定期、小規(guī)模暴發(fā)禽流感疫情，疫情均很快被控制。

文獻(xiàn)［10-12］報(bào)道表明本次疫情流行病學(xué)特征為老年患者居多，＞60歲的老年患者占61%，大部份老年患者帶有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，部份患者有間接接觸禽類史，表明老人可能是高風(fēng)險(xiǎn)的易感人群。監(jiān)測病例的接觸途徑表明，新病毒目前尚不容易在人與人之間傳播［13］。我國的疫情引起了世界的關(guān)注:荷蘭學(xué)者Jonges等［14］比較了近年在歐洲的流行株H7N7型后認(rèn)為，此次H7N9型對(duì)人的親嗜性更高，很可能會(huì)引發(fā)大規(guī)模的暴發(fā)流行。日本學(xué)者Kageyama1等［15］認(rèn)為H7N9型禽流感病毒的血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)基因可能起源于歐亞大陸的禽流感病毒，與H9N2型密切相關(guān)，特征氨基酸變化和PB2的RNA聚合酶亞基可能促進(jìn)人型受體結(jié)合，在哺乳動(dòng)物中能高效的復(fù)制，有引發(fā)大規(guī)模流行的可能。美國學(xué)者Alcorn客觀評(píng)價(jià)了當(dāng)前H7N9型禽流感病毒在中國的蔓延，對(duì)是否會(huì)發(fā)生更大規(guī)模的流行持觀望和等待態(tài)度［16］。世界衛(wèi)生組織(WHO)密切關(guān)注這次發(fā)生在我國的人感染新型H7N9禽流感疫情，WHO全球流感項(xiàng)目專家藤奈邦子(Nikki Shindo)更是直接到中國參與疫情防控工作。美國CDC在《發(fā)病率及死亡率周報(bào)(MMWR Morb Mortal Wkly Rep)》上每周公布中國官方關(guān)于疫情的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并配發(fā)編者按及專家評(píng)論［17］。4月初，中國科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)H7N9禽流感病毒進(jìn)行基因溯源研究顯示，結(jié)果表明病毒基因來自于野鳥和雞群的基因重配［18］。

二、實(shí)驗(yàn)室檢測

(一)基層醫(yī)院常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血常規(guī) 白細(xì)胞總數(shù)一般不高或降低，重癥患者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少，可有血小板降低。

2.血生化檢查 多有肌酸激酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和C反應(yīng)蛋白升高，肌紅蛋白可升高。

3.病原學(xué)及相關(guān)檢測 抗病毒治療之前及時(shí)采集呼吸道標(biāo)本送檢(如痰標(biāo)本、鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細(xì)胞)。

(二)病原學(xué)檢測

1.甲型流感病毒抗原篩查 部分檢測試劑可用在實(shí)驗(yàn)室中或床邊完成檢測，并可在較短時(shí)間內(nèi)獲得結(jié)果，適用于基層。優(yōu)點(diǎn)是簡便易行，缺點(diǎn)是敏感性不一定高，應(yīng)注意試劑質(zhì)控;若能確定為流感病毒，即便不知其亞型，也不會(huì)影響抗病毒藥物的早期使用。

2.核酸檢測 對(duì)于甲型流感病毒抗原檢測陽性的疑似病例或高度懷疑的病例采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(real time RT-PCR)進(jìn)行H7N9型禽流感病毒核酸檢測以明確診斷。由于病毒復(fù)制過程中HA抗原及NA抗原mRNA含量不同，在標(biāo)本檢測中可能會(huì)出現(xiàn)H7檢測陽性而N9檢測陰性的情況。因此建議可先針對(duì)敏感性較高的H7亞型來進(jìn)行臨床診斷，篩除季節(jié)性流感病毒(H1、H3、B)、H5N1型禽流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、新型冠狀病毒，然后選擇特異性引物和探針組合，檢測N1～N9亞型。通過病毒分離、real time RT-PCR檢測、全基因組測序及系統(tǒng)進(jìn)化比對(duì)分析后可確定致病病原體［1］。該方法診斷敏感性高、特異性強(qiáng)，推薦臨床首選使用，但受條件和設(shè)備限制尚無法在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)普及。在我國目前無其他H7亞型禽流感病毒感染人的情況下，建議可僅檢測敏感性較高的H7亞型來輔助進(jìn)行臨床診斷。

3.病毒分離 從患者呼吸道標(biāo)本中分離H7N9型禽流感病毒。通過在Madin-Darby狗的腎臟細(xì)胞，或接種到9～11d齡雞胚的尿囊和羊膜腔中，在35℃下培養(yǎng)48～72h，可獲得較高滴度病毒培養(yǎng)液［1，19］。病毒分離培養(yǎng)應(yīng)當(dāng)在符合P3級(jí)生物安全要求的實(shí)驗(yàn)室開展。此方法為實(shí)驗(yàn)室診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

4.特異性抗體檢測 動(dòng)態(tài)檢測雙份血清H7N9型禽流感病毒特異性抗體水平呈4倍或以上升高有意義［20］。

三、病原學(xué)研究

過去疫情暴發(fā)相關(guān)病毒全基因組序列被存放在共享禽流感數(shù)據(jù)庫(GISAID)中。對(duì)于本次疫情，研究人員使用MEGA軟件(版本5.05)中的Clustalw程序與數(shù)據(jù)庫中已有序列比對(duì)，并從GenBank中選擇A型流感病毒株，鄰接法比對(duì)獲得與待測病毒基因關(guān)系，構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹。通過病毒分離、real time RT-PCR檢測、全基因組測序和比對(duì)分析確定致病病原體，確認(rèn)時(shí)應(yīng)注意到在GenBank中沒有密切相關(guān)，或?qū)?yīng)度很低的相關(guān)病毒全基因組序列作為參照。這再次驗(yàn)證了研究人員的預(yù)判。另外，此次新發(fā)重配的H7N9型禽流感病毒已被觀察到Haemaglutinin抗原重組(H7)、T160A突變、NA莖區(qū)域5個(gè)氨基酸缺失、NS1蛋白干擾素受體拮抗功能改變以及與毒力相關(guān)PB1-F2蛋白(由PB1段編碼)變異，新重組病毒的種種變化對(duì)病毒毒力增加程度目前還不清楚。新重組病毒基因組中基因的增減及新序列中致病基因的功能，都需要進(jìn)一步深入研究［1，20-22］。同時(shí)流感病毒不同唾液酸糖鏈?zhǔn)荏w親和力是病毒宿主范圍和致病性的重要決定因素，重配病毒可能會(huì)降低α2，3唾液酸聚糖禽流樣受體的親和力，也可能突變后增強(qiáng)對(duì)α2，6唾液酸糖鏈的親和力，進(jìn)而增強(qiáng)致病性［1，20-22］。

四、最新研究成果

2013年4月11日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表首批H7N9禽感染感染患者的臨床特征及病毒株基因分析結(jié)果［1］。研究人員總共用198對(duì)引物擴(kuò)增完整的病毒基因組序列，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳純化，同時(shí)進(jìn)行了基因組測序。將測序結(jié)果與GISAID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)。構(gòu)建進(jìn)化樹后確定病毒基因?yàn)榧仔土鞲胁《局暌环N變異基因，然后再通過病毒分離、RT-PCR和全基因組測序確定病原體為H7N9型甲型流感病毒。系統(tǒng)進(jìn)化比對(duì)分析顯示病毒基因是禽類的來源，HA基因序列顯示與江浙一帶禽鴨所攜帶的病毒基因(ZJ12 H7N3亞型)高度同源，NA基因序列顯示與韓國野生鳥攜帶的病毒基因(KO14 H7N9亞型)高度同源。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒的另外6個(gè)內(nèi)部基因與北京一帶燕雀所攜帶的病毒基因(BJ12 H9N2亞型)高度同源，結(jié)合系統(tǒng)進(jìn)化分析，專家認(rèn)為是一個(gè)新的三重重組H7N9型禽流感病毒。

日本國立傳染病研究所等多個(gè)機(jī)構(gòu)的研究者對(duì)來自病毒感染者及上海環(huán)境、禽類中的H7N9型禽流感病毒進(jìn)行了遺傳測序分析研究［16］。結(jié)果顯示患者機(jī)體中分離得到的毒株和禽類及環(huán)境中的并不相同，其蛋白質(zhì)發(fā)生了突變，這就使得其非常有可能在人類細(xì)胞中增殖，而且毒株更適于在人類上呼吸道的溫度環(huán)境中生長增殖，因?yàn)槿祟惿虾粑赖臏囟鹊陀邙B類的溫度。研究者也預(yù)測了用于治療人類流行性感染的藥物在治療H7N9型禽流感病毒感染上的作用，發(fā)現(xiàn)常見的離子通道抑制劑抗病毒藥物并不能有效控制病毒的感染和傳播，而另外一種抗病毒藥物奧司他韋可以卻可以有效抑制病毒。

來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)者們檢測了浙江省確診為H7N9型禽流感病毒感染患者的咽拭子和痰樣本。他們利用RT-PCR方法檢測M、H7和N9基因，并在Madin-Darby狗的腎臟細(xì)胞中進(jìn)行培養(yǎng);同時(shí)研究人員也檢測了雙重感染或重疊感染，觀察6種細(xì)胞因子和趨化因子的血清濃度，還完成了86只活禽市場中雞、鴨、鵪鶉和鴿子的H7N9型病毒的采樣和分析，并進(jìn)行了雞胚接種分析。他們通過RT-PCR測序確定了亞型菌株，并且還通過RNA提取、DNA合成及PCR測序完成了1個(gè)患者和受感染雞的全序列分析，發(fā)現(xiàn)人類病毒H7(與α-2，6-唾液酸受體的親和力增加有關(guān))中的Gln226Leu和Gly186Val出現(xiàn)變異，聚合酶堿性蛋白PB2的Asp701Asn(與哺乳動(dòng)物適應(yīng)性有關(guān))也出現(xiàn)了變異。病毒基質(zhì)蛋白M2中的Ser31Asn突變與金剛烷抗性有關(guān)，認(rèn)為如果PB2基因的627和701氨基酸位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，可能會(huì)導(dǎo)致有效的人傳人［19］。但PB2基因究竟在病毒對(duì)哺乳動(dòng)物致病的哪個(gè)環(huán)節(jié)影響流感病毒的感染性仍不清楚，高致病性禽流感病毒如何跨越禽-哺乳動(dòng)物宿主種間屏障，仍是一個(gè)重大課題。

Liu等［21］把H7N9型禽流感病毒定義為超級(jí)甲流病毒(AIVS)，研究分析了人H7N9AIVS基因特征和蛋白質(zhì)序列，發(fā)現(xiàn)新病毒與單純?nèi)祟惢蛘咔蓊惲鞲胁《揪胁煌?。特征氨基酸與1997年的H5N1和2009年甲型H1N1流感有很多相似之處，但與1980年以前引起流感大流行的菌株完全不同。在PB2蛋白第627位氨基酸發(fā)生了賴氨酸變異，這種變異可能會(huì)增加病毒對(duì)哺乳動(dòng)物的適應(yīng)力，從而增加致病性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了HA蛋白的Q226L突變，M2蛋白的N31S突變以及幾種鳥類起源氨基酸。因此作者認(rèn)為必須監(jiān)控H7N9進(jìn)化，對(duì)潛在的疾病流行或大流行預(yù)先設(shè)計(jì)應(yīng)對(duì)措施。

Liu等［22］的最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)造成這次暴發(fā)的H7N9禽流感病毒是一種新型的重配病毒。研究人員從全球共享禽流感數(shù)據(jù)(GISAID)下載了最新上傳的H7N9病毒的基因組序列，通過進(jìn)化分析、序列比對(duì)研究后發(fā)現(xiàn)，H7N9型禽流感病毒是由多個(gè)基因重組的新型流感病毒。其中HA基因可能起源于鴨源禽流感病毒，NA基因有可能起源于由沿東亞遷徙路線遷徙轉(zhuǎn)移的鳥類所攜帶的流感病毒。病毒的另外6個(gè)內(nèi)部基因可能來源于鴨子和雞所常攜帶的H9N2型禽流感病毒。對(duì)本次疫情詳細(xì)的分析還表明，鴨子和雞可能作為此次H7N9型新型重組病毒的中間宿主，從而導(dǎo)致H7N9型禽流感病毒致病現(xiàn)狀的出現(xiàn)。研究人員深入分析后還發(fā)現(xiàn):H7N9型禽流感病毒的基因型和表型存在一定程度差異，這意味著造成這種爆發(fā)的病毒可能至少存在2個(gè)獨(dú)立的亞型。

Xiong等［23］首次證實(shí)了H7N9型禽流感病毒2個(gè)最重要的蛋白源于我國華東地區(qū)家禽或野鳥，而非先前中外學(xué)術(shù)專家所認(rèn)為的“分別來源于中國與韓國的禽類”。他們分析了全球共享流感數(shù)據(jù)庫中長度＞1000個(gè)核苷酸的N9基因序列，共計(jì)321個(gè)NA序列，并由此推導(dǎo)出相應(yīng)蛋白質(zhì)氨基酸序列。通過先進(jìn)的生物信息學(xué)手段分析H7N9型禽流感病毒基因，最終證實(shí)H7N9禽流感病毒最重要的蛋白質(zhì)HA(N9基因編碼)來源于中國江蘇洪澤湖花臉鴨(攜帶H11N9病毒株)，其序列相似性遠(yuǎn)高于韓國NA亞型株。這一發(fā)現(xiàn)為準(zhǔn)確推斷流感病毒的起源與演化提供了必要的理論依據(jù)。

Li等［24］認(rèn)為浙江省杭州市周邊不同地區(qū)的感染患者標(biāo)本病毒株的差異可能與環(huán)境及地域密切相關(guān)。

Hu等［25］發(fā)現(xiàn)有患者服用奧司他韋治療19d后，在患者上呼吸道分泌物標(biāo)本(咽喉試子)中仍能分離出H7N9型禽流感病毒。說明對(duì)特定患者而言，新病毒可能產(chǎn)生了對(duì)主要抗病毒藥物的耐藥性。

以上研究成果對(duì)我國乃至全世界科學(xué)家深入研究這種新病毒的特性、評(píng)價(jià)其對(duì)人類健康的威脅、及時(shí)有效地制定出防控措施具有重要的參考價(jià)值。

五、臨床表現(xiàn)與重癥救治

H7N9禽流感是一種新型的、尚未納入我國法定報(bào)告?zhèn)魅静”O(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)的、發(fā)病兇險(xiǎn)的禽流感。感染患者起初表現(xiàn)為流感樣癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、少痰，可伴有頭痛、肌肉酸痛和全身不適，患者肺內(nèi)出現(xiàn)片狀影像，重癥患者病變進(jìn)展迅速，呈雙肺多發(fā)磨玻璃影及肺實(shí)變影像，可合并少量胸腔積液。發(fā)生ARDS時(shí)，病變分布廣泛，患者病情發(fā)展迅速，多在5～9d出現(xiàn)重癥肺炎，體溫大多持續(xù)在39℃以上，呼吸困難，可伴有咯血痰;可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、感染性休克，甚至多器官功能障礙，部分患者可出現(xiàn)縱隔氣腫、胸腔積液等［20］。上海地區(qū)患者的臨床特點(diǎn)顯示:發(fā)燒和咳嗽是最常見的癥狀，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚵杂邢陆?，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶在多數(shù)患者中均有所升高，胸部X光雙側(cè)磨玻璃影，病情觀察可發(fā)現(xiàn)多種并發(fā)癥。所有患者均有ARDS、感染性休克和急性腎功能損傷。在發(fā)病后2d內(nèi)使用抗病毒治療最為理想，療程通常為5d內(nèi)。重癥患者根據(jù)氣道分泌物病毒核酸檢測結(jié)果可適當(dāng)延長療程至7～10d，并可根據(jù)病情酌情加量或聯(lián)合治療。重癥監(jiān)護(hù)(ICU)患者和氣管插管者需要預(yù)防雙重感染，機(jī)械通氣的患者下呼吸道標(biāo)本檢出鮑曼不動(dòng)桿菌等產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)耐藥菌需要結(jié)合藥敏試驗(yàn)聯(lián)合治療。

感染H7N9型禽流感確診病例符合下列任意一條標(biāo)準(zhǔn)即為重癥病例:(1)X線胸片顯示為多葉病變或48h內(nèi)病灶進(jìn)展＞50%;(2)呼吸困難，呼吸頻率＞24次/min;(3)嚴(yán)重低氧血癥，吸氧流量在3～5L/min條件下，患者血氧飽合度(SPO2)≤92%;(4)出現(xiàn)休克、ARDS或多器官功能障礙綜合征(MODS)。

重癥病例的治療:對(duì)出現(xiàn)呼吸功能障礙者給予吸氧及其他相應(yīng)呼吸支持，發(fā)生其他并發(fā)癥的患者應(yīng)積極采取相應(yīng)治療。

(一)氧療

患者病情出現(xiàn)下列情況之一，應(yīng)進(jìn)行氧療:(1)吸空氣時(shí)，患者SPO2≤92%;(2)平臥位時(shí)，患者呼吸頻率增快(呼吸頻率＞24次/min)，呼吸困難或窘迫。

(二)呼吸功能支持

1.機(jī)械通氣 患者經(jīng)氧療(雙腔鼻管或面罩吸氧，氧流量5L/min)2h，SPO2仍≤92%，或呼吸困難、呼吸窘迫改善不明顯時(shí)，應(yīng)進(jìn)行機(jī)械通氣治療。重癥患者病情進(jìn)展迅速，可較快發(fā)展為ARDS。需機(jī)械通氣的重癥病例可參照ARDS機(jī)械通氣的原則進(jìn)行治療。ARDS治療中可發(fā)生縱隔氣腫、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎等并發(fā)癥，應(yīng)引起注意。

2.無創(chuàng)正壓通氣 出現(xiàn)呼吸窘迫和(或)低氧血癥、氧療效果不佳的患者，可早期嘗試使用無創(chuàng)通氣，推薦使用口鼻面罩。如果重癥病例經(jīng)無創(chuàng)通氣治療效果欠佳，需及早考慮實(shí)施有創(chuàng)通氣。

3.有創(chuàng)正壓通氣 給予患者規(guī)范無創(chuàng)通氣治療2h后，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)及時(shí)改行有創(chuàng)正壓通氣:(1)氧合指數(shù)(OI)仍＜150 mmHg;(2)呼吸困難或窘迫改善不明顯;(3)影像學(xué)檢查顯示病變進(jìn)展迅速。建議對(duì)接受有創(chuàng)機(jī)械通氣患者都應(yīng)進(jìn)行充分的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，必要時(shí)考慮應(yīng)用肌松劑。鑒于部分患者較易發(fā)生氣壓傷，應(yīng)當(dāng)參照ARDS的治療流程，采用ARDS保護(hù)性通氣策略。

4.肺保護(hù)性通氣策略 (1)小潮氣量:6～8mls/kg理想體重;(2)合理選擇呼氣終末正壓(PEEP)的水平(通常用10～20 cmH2O)。在上述措施不能達(dá)到滿意的氧合水平(SPO2≤92%)時(shí)，應(yīng)盡快考慮應(yīng)用挽救性治療措施。

5.挽救性治療措施 (1)肺復(fù)張:注意氣壓傷及對(duì)循環(huán)的影響;(2)俯臥位通氣:注意通氣管道的管理及安全以及體位對(duì)循環(huán)的影響;(3)高頻振蕩通氣:對(duì)已發(fā)生氣壓傷患者可考慮使用高頻振蕩通氣;(4)體外膜氧合(ECMO):應(yīng)用ECMO指征為經(jīng)過積極的機(jī)械通氣治療，包括采用挽救性治療措施后，仍未能達(dá)到滿意的氧合;在PEEP15～20cmH2O條件下，OI≤80mmHg和/或pH值≤7.20(呼吸性酸中毒引起)，持續(xù)6h以上［19，26-27］。

六、藥物治療及預(yù)防

1.神經(jīng)氨酸酶抑制劑 (1)奧司他韋(Oseltamivir):成人劑量75mg每日2次，重癥者劑量可加倍，療程5～7d?！?歲的兒童患者應(yīng)根據(jù)體重給藥:體重＜15kg者，予30mg每日2次;體重15～23kg者，予45mg每日2次;體重＞23～40kg者，予60mg每日2次;體重＞40kg者，予75mg每日2次;對(duì)于吞咽膠囊有困難的兒童，可選用奧司他韋混懸液;(2)扎那米韋(Zanamivir):成人及7歲以上青少年用法為每日2次，間隔12h，每次10mg(分2次吸入);(3)帕拉米韋(Peramivir):重癥病例或無法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液，成人用量為300～600mg，靜脈滴注，每日1次，療程1～5d。目前臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，輕癥病例應(yīng)首選奧司他韋或扎那米韋，根據(jù)病毒核酸檢測陽性情況，決定是否延長療程。

2.離子通道M2阻滯劑 目前研究結(jié)果提示金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)耐藥，不建議單獨(dú)使用。注意休息、多飲水、增加營養(yǎng)，給予易消化的飲食，密切觀察，監(jiān)測并預(yù)防并發(fā)癥，抗菌藥物應(yīng)在明確繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)或有充分證據(jù)提示繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)使用，對(duì)出現(xiàn)呼吸功能障礙的重癥病例給予吸氧及其他相應(yīng)呼吸支持，發(fā)生并發(fā)癥應(yīng)積極采取相應(yīng)治療［19，26］。

3.預(yù)防與健康教育工作 積極做好疫情防控知識(shí)宣傳和風(fēng)險(xiǎn)溝通，建立正確的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)，形成正確的疾病預(yù)防行為。加強(qiáng)禽畜養(yǎng)殖場、散養(yǎng)戶、屠宰場、批發(fā)及交易市場等的禽畜飼養(yǎng)、捕捉、屠宰、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、交易和經(jīng)營人員以及寵物禽畜養(yǎng)殖人員的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)溝通工作。醫(yī)務(wù)人員在診治患者過程中應(yīng)采取必要的防護(hù)措施。2013年4月下旬，北京市研制的甲型H7N9流感病毒RNA篩選檢測試劑盒已通過國家醫(yī)療器械應(yīng)急審批專家評(píng)審。同時(shí)，北京疫苗研制工作即將進(jìn)入動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)上市后將有效保障甲型H7N9流感病毒的防控工作［28］。

綜上所述，流感病毒依賴于吸附到宿主細(xì)胞上進(jìn)行復(fù)制和擴(kuò)散，而且禽流感病毒很少感染人類，但有時(shí)候卻會(huì)變得易于感染人類，這就為人類健康帶來了潛在的隱患。新型重配病毒的流行潛力不能低估，還會(huì)在什么時(shí)間、什么地點(diǎn)及如何出現(xiàn)仍沒有科學(xué)的證據(jù)和解釋。由于H7N9型禽流感病毒感染極易造成高死亡率，因此要對(duì)該病毒的進(jìn)化行為密切關(guān)注，同時(shí)尤其要嚴(yán)密監(jiān)測在人與人之間傳播的可能性。

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