代巧玉，康 丁，張洪斌

上海交通大學化學化工學院，上海 200240

甘草是一種古老而應用廣泛的中草藥，它在包括中國、日本、英國等國家的藥典中均有記載，甘草還作為添加劑廣泛應用于食品行業(yè)［1］。甘草屬植物的科學研究始于20世紀60年代，目前已從甘草物種中提取出超過400種化合物。甘草具有抗?jié)儯?］、抗炎［3］、抗痙攣［4，5］、抗氧化［6］、抗過敏［7］、抗病毒［8］、抗癌［9］、抗抑郁［10］、抗血管增生［11］、保護肝臟［12］以及加強記憶力［13］等藥理學活性，其中三萜皂苷和黃酮類化合物被認為是其中的活性成分［14］。甘草中還存在一類重要的活性大分子成分——甘草多糖，研究表明，甘草的免疫調(diào)節(jié)、吞噬作用、抗補體作用、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等性質(zhì)都與甘草多糖有關［15，16］。甘草小分子活性物質(zhì)的相關報道較多，本文則著重綜述水溶性甘草多糖大分子的分離提取和純化、結(jié)構(gòu)解析以及藥理活性研究的最新進展。

1 水溶性甘草多糖的分離提取與純化

目前文獻中涉及的水溶性甘草多糖的提取方法包括水煎煮法［17，18］、超聲法［19，20］、酶法［21］和微波輔助法［22，23］。相對于水煎煮法，超聲法可提高提取率，酶法則可在較溫和的條件下進行，且酶具有高度特異性，不會對中藥中的有效成分造成破壞。微波輔助法也可在較低的溫度下完成萃取過程，能夠有效保護提取成分的質(zhì)量。

采用上述方法獲得的甘草多糖只是粗多糖，還需進行去蛋白、去除小分子等純化過程。最后將多糖進行分級來獲得均一的組分［24-26］。蛋白質(zhì)的去除方法通常有Sevag法、三氯乙酸法、三氟三氯乙烷法、酶法、鹽酸法和鞣酸法。這些方法可以單獨使用，也可以兩種或多種方法結(jié)合使用。甘草多糖的純化方法主要有分級沉淀［27］、季銨鹽沉淀法［28，29］、凝膠柱層析和離子交換色譜法［25，30］等。

2 水溶性甘草多糖的結(jié)構(gòu)分析

多糖結(jié)構(gòu)的詳細表征通常較困難，這是由于構(gòu)成多糖結(jié)構(gòu)單元的單糖的種類多，連接位點和糖苷鍵類型多樣，多糖還常常具有復雜的鏈分支結(jié)構(gòu)。目前對甘草多糖的結(jié)構(gòu)分析尚限于一級結(jié)構(gòu)的解析，主要涉及結(jié)構(gòu)單元信息和基本的糖苷鍵連接方式，而對其高級結(jié)構(gòu)知之甚少。

關于組成單元，有報道認為甘草多糖為α-(1→4)-D-葡聚糖［24，25］，但更多的研究表明其為雜多糖［31-36］。Tomoda等［31-33］對甘草中提取的 3 種水溶性多糖UA、UB和UC進行分析認為，3種水溶性多糖所含單糖種類和組成比各異，按L-樹膠醛糖∶D-半乳糖∶D-葡萄糖∶L-鼠李糖∶D-半乳糖醛酸組成比順序，UA 為22∶14∶0∶1∶3，而 UB 為12∶10∶1∶10∶20，UC為10∶30∶27∶1∶0。還有報道認為甘草多糖由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖組成，以葡萄糖為主［34］。近期則有報道認為甘草多糖含有鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、半乳糖和葡萄糖，不含甘露糖［35］，以及主要由α-D-葡萄糖、α-L-阿拉伯糖和 α-D-半乳糖組成，摩爾組成比為 8.0∶1.8∶1.0［36］。

關于鏈結(jié)構(gòu)，Tomoda等［31-33］認為UA主體結(jié)構(gòu)是以β-1，3連接的D-半乳糖為主鏈，在半乳糖單元的六位上都有以 α-1，5-阿拉伯糖-β-1，6 或者 1，3 連接的半乳糖殘基為主的側(cè)鏈;UB結(jié)構(gòu)上與UA類似，但是其主體結(jié)構(gòu)是支化的鼠李糖半乳糖醛酸聚糖，而UC是一種阿拉伯糖-3，6-半乳葡聚糖型的多糖。Tomoda等［29，37］還從光果甘草的匍匐莖中分離出一種酸性多糖(GA)，認為其結(jié)構(gòu)特征主要包括α-阿拉伯糖-β-3，6-半乳糖型的結(jié)構(gòu)單元，GA 的主體結(jié)構(gòu)具有一個β-1，3連接的D-半乳糖殘基的主鏈，主鏈中3/5的半乳糖單元在6號碳上連接一個由β-1，3和β-1，6連接的半乳糖基殘基組成的側(cè)鏈。孫潤廣等［38］借助原子力顯微鏡分析認為甘草多糖具有螺旋結(jié)構(gòu)，有至少3種主要的核心結(jié)構(gòu)，一是以葡萄糖為主鏈，通過α-(1，4)鍵連接的單一葡萄糖結(jié)構(gòu)，二是以1，3-D-半乳糖組成的主鏈，在主鏈半乳糖某單元的6位上帶有由1，6-半乳糖殘基組成的側(cè)鏈分支，以及以1，3-D-半乳糖組成主鏈，在主鏈所有半乳糖單元的6位帶有由α-1，5-連接的L-阿拉伯糖殘基組成的側(cè)鏈。

由上述可見，依據(jù)現(xiàn)有文獻報道，甘草中水溶性多糖有多種，一般為結(jié)構(gòu)復雜的支化雜多糖。盡管主鏈結(jié)構(gòu)可能單一，但現(xiàn)有研究并不能排除主鏈為雜多糖鏈的可能性，也不能提供側(cè)鏈取代位置、分布和長短的完整信息。

3 水溶性甘草多糖的生物活性

作為傳統(tǒng)中藥材，一直以來，甘草的藥理作用是研究重點。甘草主要用于治療消化性潰瘍、丙型肝炎、肺部和皮膚疾病。臨床和實驗還證明甘草具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)節(jié)和保肝等藥理作用［39］。甘草中最主要的藥理活性成分是甘草皂苷(主要包括甘草酸和糖苷配基甘草次酸)和黃酮類化合物。但是越來越多的研究證明，多糖具有復雜的多方面的生理活性和功能，特別是對于機體免疫功能的作用。甘草中的多糖也受到了越來越多的關注。甘草多糖已被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗粘附等生理活性［40，41］。

3.1 水溶性甘草多糖的免疫調(diào)節(jié)活性

甘草多糖對機體的免疫調(diào)節(jié)作用主要是激活機體的免疫系統(tǒng)，具體表現(xiàn)為促進淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞的成熟、分化和繁殖，誘導巨噬細胞產(chǎn)生NO，提高機體血清中的抗體水平，活化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和補體［29，30，40］。

甘草多糖對機體免疫調(diào)節(jié)作用的研究一般要通過動物試驗方法來進行，通過測定免疫系統(tǒng)中具有免疫活性的某種因子的含量指標或者起免疫作用的細胞的活性來測定。Tomoda等［29，31］選取雄性小鼠為試驗對象，將提取純化的甘草多糖用于碳廓清實驗。結(jié)果表明，甘草多糖具有強化網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的活性。Hong等［40］選取昆明系小鼠為試驗對象，研究了通過水提醇沉方法獲得的水溶性甘草多糖對高脂飲食小鼠的脾淋巴細胞的增殖和血清中抗體水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，喂食了甘草多糖的試驗組高脂飲食小鼠的脾淋巴細胞增值指數(shù)顯著增加，血清中各種抗體的水平也明顯提高。Cheng等［30，42］研究了甘草多糖對巨噬細胞活性的影響，發(fā)現(xiàn)甘草多糖能夠增強巨噬細胞的胞飲活性并誘導細胞產(chǎn)生更多的NO和超氧陰離子()，從而增加巨噬細胞的免疫功能，甘草多糖還能夠促進酸性磷酸酶、腺苷三磷酸酶、酸性非特異性酯酶和琥珀酸脫氫酶的產(chǎn)生，同時也誘導了溶解酵素和超氧化物歧化酶的活性。He等［43］通過研究甘草多糖對于患有癌癥的小鼠體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞和Th1/Th2類細胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)甘草多糖能夠降低調(diào)節(jié)性T細胞的比例，降低Foxp3在調(diào)節(jié)性T細胞中的表達，提高小鼠血清中Th1/Th2類細胞因子比例，從而可能部分抑制腫瘤的生長。Li等［44］發(fā)現(xiàn)甘草多糖能夠誘導小鼠骨髓樹突狀細胞的成熟。

甘草多糖的免疫調(diào)節(jié)作用雖然不能直接作用于腫瘤細胞，但是通過激活機體的免疫系統(tǒng)，促進淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞的成熟、分化和繁殖，同時活化網(wǎng)上內(nèi)皮系統(tǒng)和補體，促進各種細胞因子的生成，從而起到一定的抗腫瘤作用［45］。王岳五等［46］研究表明，甘草多糖作為生物效應調(diào)節(jié)劑，可以影響機體的免疫功能，從而起到抗病毒的作用。他們研究了水溶性甘草多糖對牛艾滋病病毒(BIV)、腺病毒Ⅲ(AdVⅢ)和柯薩奇病毒(CBV3)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)甘草多糖對3種病毒均有較為明顯的拮抗作用。

3.2 水溶性甘草多糖的抗氧化活性

許多發(fā)生在人體內(nèi)的生理學和生化過程中都可能產(chǎn)生以氧為中心的自由基和其他活性氧。過多的自由基會對人體內(nèi)的生物大分子(如脂肪、蛋白質(zhì)、DNA)造成氧化性損傷，最終導致一些慢性疾病(如動脈粥樣硬化、癌癥、糖尿病和其他退行性疾病)的發(fā)生［47］。甘草中的黃酮類化合物已被證實具有一定的抗氧化活性［48］，一些研究同樣表明甘草多糖也具有抗氧化活性。甘草多糖的抗氧化活性主要通過兩方面來體現(xiàn)，一是通過增強體內(nèi)抗氧化酶的活性來減小氧化應激，二是甘草多糖對自由基的清除作用［40］。還有研究表明，甘草多糖溶液對DPPH自由基、羥自由基和超氧陰離子自由基具有較好的清除作用［49-50］。

隨著對甘草多糖研究的不斷深入，甘草多糖除了上述的活性外，還被證實有其他的的活性。如Tomoda等［33］從甘草多糖中分離出一種含阿拉伯糖-3，6-半乳聚糖型的酸性多糖，發(fā)現(xiàn)它具有抗補體活性、堿性磷酸酶誘導活性和增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)活性。Wittschier等［51］發(fā)現(xiàn)1 mg/mL的甘草提取液即能夠有效地抑制幽門螺桿菌對人體胃粘膜的粘附，而這一性質(zhì)與提取液中的多糖成分相關，其中純化后的一種酸性多糖組分是主要的活性成分。此外，還有報道甘草粗多糖對牙齦卟啉單胞菌具有強烈的抗粘附作用［52］，對小鼠急性肝損傷具有保護作用［53］。

4 結(jié)束語

盡管甘草使用歷史悠久、應用廣泛，其中小分子活性物質(zhì)的研究取得了一定進展，甘草多糖本身的生物活性得到了一定揭示，但相比其它多糖，甘草多糖的基礎研究和應用開發(fā)均顯得嚴重不足，目前的研究狀況仍處于初級階段。甘草中的多糖種類多、結(jié)構(gòu)復雜，要得到均一的組分、獲得明晰的結(jié)構(gòu)特點都具有很大挑戰(zhàn)性。在分離提純、結(jié)構(gòu)分析和生物活性研究上要有別于小分子，體現(xiàn)大分子的研究特征。目前對甘草多糖的研究還限于水溶性的，對于其結(jié)構(gòu)分析的報道主要還集中于單糖單元的類別、組成比例以及糖苷鍵的連接方式上。即使在這些方面，完整準確的化學結(jié)構(gòu)信息還遠不完備。作為多糖大分子常常體現(xiàn)出的、與其物理化學性質(zhì)和生物活性密切相關的高級結(jié)構(gòu)以及構(gòu)象和構(gòu)象變化、可能的聚集體形態(tài)等也鮮有報道。甚至對于大分子而言，一些重要的基本分子結(jié)構(gòu)參數(shù)如分子量及分子量分布、取代度及取代度分布、分子尺寸等研究亦未見開展。重要的如溶液性質(zhì)、分子間相互作用、與蛋白質(zhì)的連接方式，以及其本身的功能化和改性等研究尚屬空白?；瘜W結(jié)構(gòu)以及高級結(jié)構(gòu)的不明晰也從根本上影響了對于甘草多糖的藥理和生物活性的認知，這也直接導致甘草多糖構(gòu)效關系不明晰。此外，高效的工業(yè)化分離純化制備技術尚缺乏，這也影響了甘草多糖應用的進一步開發(fā)。

上述一直阻礙甘草多糖結(jié)構(gòu)-功能關系研究深入發(fā)展的瓶頸問題亟待克服?，F(xiàn)有研究表明，水溶性甘草多糖是成分多種、分子結(jié)構(gòu)高度支化、連接有蛋白質(zhì)成分的雜多糖。與之類似的植物多糖阿拉伯膠和果膠等或可在分離純化、結(jié)構(gòu)表征和生物活性研究方面提供有益借鑒。水溶性甘草多糖已被揭示出具有多方面的生物活性，詳細的結(jié)構(gòu)解析和構(gòu)象分析成為進一步闡明構(gòu)效關系的關鍵。相信隨著研究的深入，甘草多糖多層次結(jié)構(gòu)信息會被深入了解，藉此也會促進人們對其生物活性的本質(zhì)認識。

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