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        中藥滴丸劑的研究進展*

        2013-02-09 00:51:52蓓,張
        天津藥學(xué) 2013年2期
        關(guān)鍵詞:中藥研究

        翁 蓓,張 巖

        (1.天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,天津 301700; 2.天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所,天津 300020)

        滴丸系指將固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中,再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中,由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的一種速效劑型。中藥滴丸劑是在中藥丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,具有傳統(tǒng)丸劑所沒有的特點,制備簡便、溶出快、療效好、生物利用度高、質(zhì)量易控制。近年來隨著滴丸劑在新工藝、新設(shè)備、新輔料和新技術(shù)等方面的不斷深入研究和發(fā)展,滴丸劑在中藥新劑型的應(yīng)用與開發(fā)上具有很大的發(fā)展前景和應(yīng)用空間。因此,本文現(xiàn)將近年來中藥滴丸劑的研究進展論述如下,以期為中藥滴丸劑的進一步研究和應(yīng)用提供參考和依據(jù)。

        1 中藥滴丸劑的發(fā)展簡介

        早在1933 年,丹麥Ferrossan 制藥廠首次制成維生素AD 滴丸,這是世界上最早的滴丸劑。隨后相繼報道的品種有維生素類、苯巴比妥及酒石酸銻鉀等滴丸。但由于制造工藝與理論不成熟,生產(chǎn)中遇到的很多實際問題無法解決,這一劑型很快就銷聲匿跡了。直到20 世紀(jì)60 年代,我國科研工作者經(jīng)過大量研究,使滴丸劑在理論、設(shè)備以及應(yīng)用等方面都取得了很大的進步,并具備了工業(yè)化生產(chǎn)的條件[1]。1968 年,我國研制的蕓香油滴丸首次拉開了中藥滴丸劑研究和應(yīng)用的序幕[2]。1977 年,滴丸劑開始收載于我國藥典,為世界上收載滴丸劑的首個國家藥典。1998 年,復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA 臨床研究用藥申請[3],標(biāo)志著中藥滴丸劑的研究再次取得了突破性進展。

        近年來,我國滴丸劑發(fā)展非常迅速,其已收入國內(nèi)高等藥學(xué)院校的教材。目前,我國研制的中藥滴丸已廣泛應(yīng)用臨床治療,包括用于心腦血管系統(tǒng)的麝香保心丸[4]、復(fù)方血塞通[5],鎮(zhèn)咳、祛痰的復(fù)方抗感滴丸[6],抗感染、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤的金剛藤滴丸[7],止惡心、快速止嘔的生姜速效滴丸[8]等。滴丸劑不僅用于口服,還可局部外用,是一種具有良好發(fā)展前景的中藥新劑型。

        2 中藥滴丸劑特點

        滴丸為固體分散體,藥物以分子、微晶等形式高度分散于基質(zhì)中,具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等優(yōu)點,為中藥急癥治療的良好劑型[9]。此外,滴丸的藥物顆粒很小,每個滴丸的重量都是以毫克計算,方便攜帶;主藥在基質(zhì)中分散均勻,分劑量準(zhǔn)確,重量差異小;易氧化、易揮發(fā)的藥物制成滴丸劑可以增加穩(wěn)定性;同時滴丸繼續(xù)發(fā)揚了傳統(tǒng)中藥的安全性好、副作用小、既治標(biāo)又治本的優(yōu)點。例如:將三七丹參顆粒研制成親水性基質(zhì)的滴丸,不僅速效高效,而且服用劑量與原制劑相比也有所降低[10]。陳穗等[11]在研究冬凌草用于治療牙齦炎的實驗中發(fā)現(xiàn),冬凌草滴丸較冬凌草片劑的治療效果顯著提高。白沙沙等[12]制備的延胡索總堿緩釋滴丸劑,具有生物利用度大、胃腸刺激作用小等獨特優(yōu)勢,達到了長效和高效的目的。

        3 滴丸劑種類

        3.1 速效高效滴丸這類制劑一般采用水溶性基質(zhì),如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆等。選用水溶性基質(zhì),可在驟冷條件下形成固體分散體,藥物以分子、微晶或亞穩(wěn)態(tài)微粒等高能態(tài)形式存在,易于溶出,能提高難溶性藥物的溶出速度及生物利用度。生姜速效滴丸[8]以PEG 4000 和PEG 6000(1∶ 2)為基質(zhì),溶出速度快,在5 min 內(nèi)能全部溶解,達到迅速發(fā)揮藥效的目的。此類滴丸還包括緩解心絞痛的復(fù)方丹參滴丸、速效救心滴丸、蘇冰滴丸等。

        3.2 緩控釋滴丸 選用非水溶性或腸溶性基質(zhì)滴制成丸,可控制藥物的釋放,起緩釋或腸溶的作用。此類滴丸不受原輔料、工藝及設(shè)備等因素的影響,條件易于控制,重現(xiàn)性好,而且可在控制藥物釋放的同時增加生物利用度。如將白芍總苷制成緩釋滴丸,可以維持體內(nèi)平穩(wěn)血藥濃度,服藥間隔可延長至12 h 一次,降低了日服用次數(shù)[13]。蕓香油滴丸[14]是選用硬脂酸鈉作基質(zhì),可控制其在腸液中溶解,達到減少副作用的目的。

        3.3 包衣滴丸 為了防止藥物吸潮,改善藥物不良口感,提高藥物穩(wěn)定性,可將滴丸包以糖衣、薄膜衣等制成包衣滴丸。如葛根素包衣緩釋滴丸使藥物穩(wěn)定性增加,能有效解決老化問題[15]。

        3.4 脂質(zhì)體滴丸 脂質(zhì)體為混懸液體,用聚乙二醇可制成固體劑型,是將脂質(zhì)體在不斷攪拌下加入熔融的PEG 4000 中形成混懸液,傾倒于模型中冷凝成型。若能將模型冷凝的方式改成滴丸冷凝的方式即成脂質(zhì)體滴丸。

        3.5 其他種類滴丸 溶液滴丸可用水溶性基質(zhì)來配置,在水中可崩解為澄明溶液,如比泰滴丸和米芬滴丸。當(dāng)藥物不能與溶化的基質(zhì)形成溶液時,可做成約2 h 內(nèi)含量均勻不分層的混懸滴丸,如安宮牛黃滴丸。此外,還有適用于耳、鼻、口腔等局部用藥的外用滴丸,如復(fù)方黃連耳用滴丸[16],以及各種栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、干壓包衣滴丸等。

        4 中藥滴丸劑原料藥物的類型

        4.1 生藥材 部分中藥材具有較單一的有效成分,且含量高、作用明確,可直接與基質(zhì)混合制成滴丸。如冰片的主要成分為左旋龍腦,可直接與蘇合香酯一起加入到PEG 6000 中熔融制成蘇冰滴丸[17]。

        4.2 有效成分或有效部位 對于有效成分或有效部位明確的中藥,可先將其有效成分或有效部位提取出來,再對該提取物進行滴丸成型工藝研究,此方法不僅可以提高滴丸的療效,還可以克服滴丸載藥量小的缺陷。如銀杏內(nèi)酯滴丸中的銀杏內(nèi)酯[18],黃芩苷滴丸中的黃芩苷組分[19]。

        4.3 中藥浸膏 大多數(shù)中藥有效成分和有效部位不明確,為了提高載藥量,通常采用中藥浸膏制成滴丸。如金剛藤滴丸[7]、生姜速效滴丸[8]和田丹滴丸[10]等。

        5 滴丸劑的基質(zhì)

        滴丸中除主藥以外的其他輔料統(tǒng)稱為基質(zhì)?;|(zhì)分為水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)。常用的水溶性基質(zhì)有聚乙二醇類、泊洛沙姆、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鈉和甘油明膠等。常用的脂溶性基質(zhì)包括硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油和蟲蠟等。在實際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)“相似者相溶”的原則,盡可能選用與藥物極性或溶解度相近的基質(zhì),有時也可采用混合物作為滴丸的基質(zhì)。

        5.1 PEG PEG 6000 和PEG 4000 是最常用的水溶性固態(tài)基質(zhì),其性質(zhì)穩(wěn)定,熔點低,易與藥物熔融成固體分散體,適于藥物的溶解、熔融、滴制和成型。生產(chǎn)中常使用一定比例的PEG 4000 和PEG 6000 復(fù)合基質(zhì),如凌海鷹和胡永開在苦參素滴丸的制備過程中,選用PEG 4000 和PEG 6000 =(1∶ 1)為基質(zhì),藥物與基質(zhì)的比例為1∶ 2,所制得的滴丸表面光滑、圓整度較高[20]。

        5.2 聚氧乙烯單硬脂酸酯(S -40) S -40 是一種非離子性表面活性劑,由聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成,能夠增加水難溶性藥物的溶解度,利于藥物的吸收,但其引濕性較強,所制備的滴丸須密封保存。以S -40為基質(zhì)制得的富馬酸福莫特羅滴丸,明顯提高了藥物本身的溶解性和吸收性[21]。

        5.3 泊洛沙姆(poloxamer) 泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物,具水溶性,毒性小,能與許多藥物形成固液體,是一類新型的高分子非離子表面活性劑。Poloxamer 作為新型載體,廣泛應(yīng)用于滴丸的制備中,如金鈴子散滴丸[22]和龍血竭黃酮滴丸[23]。以poloxamer 作基質(zhì),工藝較為簡單,具有良好的成形性。

        6 中藥滴丸存在的問題及發(fā)展前景

        目前,中藥滴丸劑的研究和開發(fā)雖已經(jīng)取得了很大的進展,諸多滴丸制劑層出不窮,但就我國中藥滴丸的研究來看,仍存在許多問題尚待解決。主要問題有:滴丸載藥量小,限制了許多劑量過大的中藥復(fù)方制成滴丸制劑;基質(zhì)和冷凝劑的選擇相對固定,缺乏嘗試和創(chuàng)新;滴丸的質(zhì)量穩(wěn)定性較差,易受濕熱等環(huán)境因素而影響質(zhì)量;多研究機構(gòu)的滴丸設(shè)備與實際生產(chǎn)設(shè)備相差甚遠,使得實驗結(jié)果極不可靠。

        雖然這些問題嚴(yán)重制約了中藥滴丸劑的發(fā)展,但是也給中藥滴丸劑的進一步研發(fā)提供了方向。相信隨著藥用高分子材料的發(fā)展,先進設(shè)備的不斷引入,固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、納米技術(shù)等最新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,必將拓寬滴丸劑在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用范圍,使中藥滴丸劑的研究及應(yīng)用邁向一個新的臺階,為中藥現(xiàn)代化帶來新的活力。

        1 李慧,楊鴻,孟繁蘊. 固體分散技術(shù)在速釋、緩釋滴丸劑中的應(yīng)用[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2005,12(4):105

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        3 羅國安,王義明,僥毅.中藥中成藥現(xiàn)代化進程[J]. 中成藥,2000,22(1):71

        4 陳志亮,顧寧.麝香保心丸治療冠心病機理研究[J]. 吉林中醫(yī)藥,2011,31(3):262

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        7 趙永新,雷強,宋思才.金剛藤滴丸的制備[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,18(9):80

        8 許玲玲,李群力,麻佳蕾,等. 生姜速效滴丸的制備及其質(zhì)量控制[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,9(9):45

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        12 白沙沙. 延胡索總堿緩釋滴丸的制備研究[D].天津大學(xué),2009:2

        13 李寧,馮兆佳,葉秀金,等.白芍總苷緩釋滴丸的制備研究[J].中草藥,2009,40(9):1388

        14 郭長源.滴丸制劑技術(shù)[M].天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社,2008:6

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