黃獻球

·綜述·

肝性腦病的病因及治療進展

黃獻球

肝性腦病是嚴重肝病引起的, 以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征, 根據(jù)臨床癥狀的輕重分為癥狀明顯型肝性腦病和輕微型肝性腦病。本文中, 作者就肝性腦病在病因及治療的應用進展方面作了一個綜述。

肝性腦??；病因；治療措施

肝性腦病是嚴重肝病引起的, 以代謝紊亂為基礎的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征［1］, 根據(jù)臨床癥狀的輕重分為癥狀明顯型肝性腦病和輕微型肝性腦?。?］, 其病因較復雜。目前, 關于肝性腦病的治療除了低蛋白飲食, 支鏈氨基酸及乳果糖等傳統(tǒng)治療方法外, 還出現(xiàn)了許多如納絡酮聯(lián)合左旋門冬氨酸鳥氨酸、抗幽門螺桿菌等現(xiàn)代治療方法。本文中, 就肝性腦病在病因及治療的應用進展方面, 作者作了一個研究綜述。

1 肝性腦病的發(fā)病機制

1.1 高氨血癥與肝性腦病 血氨濃度升高作為肝性腦病的發(fā)病機制早已得到廣泛關注［3］, 王良靜等［4］探討幽門螺桿菌(Hp)感染和血氨水平、肝性腦病發(fā)病的關系, 結論人Hp感染是引起肝硬化高氨血癥和并發(fā)肝性腦病的重要因素, 根除Hp有利于治療和預防肝性腦病的發(fā)生。

1.2 炎癥反應與肝性腦病 嚴重肝病患者免疫功能低下, 易感染, 在高血氨和炎癥協(xié)同作用下, 肝性腦病癥狀更加明顯［5］。近來研究表明, Ⅲ或Ⅳ度肝性腦病與全身炎癥反應密切相關, 而與血氨關系不密切［6］, 進一步證明了炎癥在肝性腦病中的作用。

1.3 神經(jīng)類固醇與肝性腦病 炎癥反應激活小神經(jīng)膠質(zhì)細胞, 使轉位蛋白表達上調(diào), 從而導致線粒體內(nèi)神經(jīng)類固醇合成增多, 其參與肝性腦病發(fā)病的機制可能［7］為：改變神經(jīng)遞質(zhì)信號傳遞及改變基因表達。

1.4 氧化及硝基化應激與肝性腦病 氨可以誘導氧化應激,有關肝性腦病的原因, 人們提出了眾多假說, 其中Albrecht［8］等就提出了“特洛伊木馬”假說用來解釋谷氨酰胺對星形膠質(zhì)細胞的毒性作用。

1.5 錳中毒與肝性腦病 錳是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酰胺合成酶、線粒體超氧化物歧化酶、丙酮酸羧化酶的重要組成, 而80%的錳沉積于星形膠質(zhì)細胞的線粒體內(nèi)［9］?？墒剐切文z質(zhì)細胞轉變成Ⅱ型阿爾茨海默細胞, 產(chǎn)生氧化和亞硝基化應激,通過開放線粒體通透性轉換孔道(MPT), 損害線粒體功能, 從而使星形膠質(zhì)細胞腫脹, 誘發(fā)腦水腫, 而且錳優(yōu)先沉積于大腦基底節(jié)還可解釋肝性腦病患者出現(xiàn)的帕金森樣癥狀等。

1.6 其他因素與肝性腦病 研究表明［10］對肝硬化患者使用苯二氮卓類藥物、其腸道細菌產(chǎn)生的內(nèi)源性苯二氮卓類物質(zhì)、細菌代謝色氨酸的副產(chǎn)物吲哚及羥吲哚等均有鎮(zhèn)靜作用,與肝性腦病的抑制狀態(tài)有關。肝硬化患者和C型肝性腦病動物模型中乙膽堿酯酶活性增強, 使乙酰膽堿減少50%-60%,可引發(fā)肝性腦病, 該因素與高氨血癥無關。

2 肝性腦病的治療方法

2.1 去除誘因 肝性腦病患者須控制飲食中的蛋白質(zhì)攝入量, 減少腸道產(chǎn)氨, 但應注意防止出現(xiàn)負氮平衡, 增加發(fā)生感染及其他并發(fā)癥的危險［11］。李仲軍等［12］回顧性分析某院收治的68例肝性腦病患者的臨床資料, 探討肝性腦病的常見誘因及其與預后的關系, 結果表明肝性腦病總的死亡率為52.9%, 其常見誘因依次為消化道出血、感染、醫(yī)源性因素、電解質(zhì)紊亂、腎功能不全、高蛋白飲食及其他, 而且誘因的多少、Child分級程度和肝性腦病分期程度與肝性腦病的發(fā)生發(fā)展及預后密切相關, 認為積極去除誘因是治療肝性腦病的關鍵。

2.2 針對肝性腦病發(fā)病機制采取的治療措施 ①清理腸道。②降低腸道pH值［13］。③口服抗生素。④促進體內(nèi)氨的代謝清除。⑤靜脈注射支鏈氨基酸。⑥應用苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼。李鳳春等［14］探討氟馬西尼治療嚴重肝性腦病(Ⅲ、Ⅳ期)的療效, 結論認為氟馬西尼能改善Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病患者的意識狀態(tài), 有催醒作用, 并可以消除腦電圖異常, 但維持時間短, 對提高嚴重肝性腦病患者的存活率無明顯作用。

2.3 門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病 袁翠云等［15］觀察門冬氨酸鳥氨酸治療慢性肝炎肝硬化所致肝性腦病的療效, 結論認為門冬氨酸鳥氨酸對慢性肝炎肝硬化所致肝性腦病患者在改善癥狀、促進肝功能復常方面具有顯著作用。宋學平［16］觀察門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病的療效, 結論認為門冬氨酸鳥氨酸能有效降低肝性腦病患者的血氨水平, 緩解各種精神神經(jīng)癥狀, 改善肝性腦病患者的生存質(zhì)量, 提高生存率。

2.4 改善腦損傷 納洛酮是嗎啡樣物質(zhì)的特異性拮抗劑, 能阻斷 β-內(nèi)啡肽對精神及意識狀態(tài)的抑制, 對肝性腦病患者有顯著催醒作用[17]。陸德云等[18]將75例肝性腦病患者隨機分為治療組38例和對照組37例, 探討納洛酮治療肝性腦病患者的療效, 結論認為納洛酮治療肝性腦病療效確切, 可以縮短肝性腦病昏迷患者的神志轉清醒時間。

2.5 保護腦細胞功能、防治腦水腫 昏迷的患者應加強對球結膜的觀察, 并注意控制輸液量, 以防出現(xiàn)腦水腫。一旦出現(xiàn)應積極進行脫水治療, 可用靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等方法。近年來, 有關低溫療法治療腦水腫或顱高壓的報道較多[19]。

2.6 肝移植及肝細胞移植 隨著移植技術的進步和抗排斥技術的發(fā)展, 肝移植的生存率明顯提高, 肝硬化肝性腦病患者腦水腫是可逆性的, 磁化傳遞成像技術可以作為肝移植后腦代謝恢復狀況的隨訪監(jiān)測方法[20], 對內(nèi)科治療效果不理想的各種頑固性、嚴重肝性腦病患者行肝移植及肝細胞移植不失為一種有效的治療方法。

3 討論

肝性腦病的發(fā)病機制除氨中毒引起腦星形膠質(zhì)細胞腫脹外, 近年來研究證明炎癥反應、神經(jīng)類固醇、氧化或硝基化應激以及錳中毒等因素也參與肝性腦病發(fā)病。此外, 治療肝性腦病的方法也很多, 目前認為傳統(tǒng)治療方法如低蛋白飲食、清潔腸道、口服廣譜乳果糖、抗生素等仍具重要性, 與此同時一些現(xiàn)代治療藥物, 治療方法也存在很多優(yōu)勢, 故傳統(tǒng)與現(xiàn)代方法相結合防治肝性腦病將是未來主要的發(fā)展方向。

［1］ 肝性腦病診斷治療專家委員會.肝性腦病診斷治療專家共識.中國肝臟病雜志(電子版), 2009, 1(02)：46-55.

［2］ 金惠銘, 王建枝.病理生理學.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2010.

［3］ Romero-Gómez M，Jover M，Del Campo JA,et al.Variations in the promoter region of the glutaminase gene and the development of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis： a cohort study.Ann Intern Med,2010,153(5)：281-288.

［4］ 王良靜, 蔡建庭, 陳濤, 等.幽門螺桿菌感染對高氨血癥和肝性腦病發(fā)病的影響.中華內(nèi)科雜志, 2006, 45(08)：654-657.

［5］ Guarner-Argente C,Sánchez E,Vidal S,et al.Toll-like receptor 4 D299G polymorphism and the incidence of infections in cirrhotic patients[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,31(11)：1192-1199.

［6］ Shawcross DL.Sharifi Y.Canavan JB.et al.Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with Grade 3/4 hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis.J Hepatol,2011.54(4)：640-9.

［7］ 張玉波.肝性腦病發(fā)病機制的研究進展.世界華人消化雜志,2012, 20(25)：2358-2363.

［8］ Albrecht J,Norenberg MD.Glutamine： a Trojanhorse in ammonia neurotoxicity.Hepatology,2006,44(4)：788-794.

［9］ Gunter KK, Aschner M, Miller LM, et al.Determining the oxidation states of manganese in NT2 cells and cultured astrocytes.Neurobiol Aging,2006,27(2)： 1816-1826.

［10］ Mendez M, Mendez-Lopez M, Lopez L, et al.Acetylcholinesterase activity in an experimental rat model of Type C hepatic encephalopathy.Acta Histochem,2011,113(3)：358-362.

［11］ 張九妹, 徐秀英, 張月英.352例肝性腦病的誘因與預后.傳染病信息, 2007(3)：246-247.

［12］ 李仲軍, 何學鈺.68例肝硬化合并肝性腦病誘因與預后臨床分析.現(xiàn)代預防醫(yī)學, 2012, 39(24 )：142-143, 146.

［13］ 譚志純.乳果糖治療肝性腦病60例臨床觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2010, 4(12)：88-89.

［14］ 李鳳春, 李磊, 劉偉.氟馬西尼治療嚴重肝性腦病的臨床研究.實用藥物與臨床, 2009, 12(02)：79-81.

［15］ 袁翠云, 張長青.門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病的臨床觀察.白求恩軍醫(yī)學院學報, 2011, 09(05)：346-347.

［16］ 宋學平.門冬氨酸鳥氨酸治療肝性腦病56例療效觀察.中國現(xiàn)代藥物應用, 2012, 06(11)：67-68.

［17］ 劉冬, 周瑤, 果乃鵬.肝性腦病的中西醫(yī)病因及治療方法進展.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2011, 7(8)：170-171.

［18］ 陸德云, 溫彪, 何峰.納洛酮治療肝性腦病的臨床療效觀察.臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2012, 11(09)：703-703, 705.

［19］ 毛青.肝性腦病診斷治療新進展.傳染病信息, 2012, 25(4)：199-201.

［20］ 姜濱, 沈文, 張龍 江, 等.磁化傳遞成像定量研究肝硬化肝性腦病患者肝移植前后的腦改變.中國醫(yī)學影像技術, 2009,25(04)：581-584.

Progress about etiology and treatment of hepatic encephalopathy

HUANG Xian-qiu.Department of Liver Guangxi Guidong People's Hospital, Wuzhou, Guangxi 543001, China

Objective Hepatic encephalopathy was a serious liver disease, metabolic disorder in the foundation, syndrome of central nervous system dysfunction.According to the clinical symptoms, divided into symptoms of hepatic encephalopathy and minimal hepatic encephalopathy.This paper, on hepatic encephalopathy application progress in etiology and treatment, the author made a research review.

Hepatic encephalopathy； Etiology； Treatment

廣西壯族自治區(qū)賀州市科技局資助項目(項目編號：賀科公1112004)

543001 梧州, 廣西桂東人民醫(yī)院肝科