杜景華 王園園 李旋

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosism, PBC)其病因至今尚不完全清楚。目前較明確的認(rèn)為PBC是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性非化膿性破壞性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病。近年來, 關(guān)于PBC的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療有較多的報道, 也取得了一定的進(jìn)展。

1 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為可能是環(huán)境和遺傳因素相互作用導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)所致。

1.1 環(huán)境因素 各種感染性物質(zhì)及化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)均可以引起自身連續(xù)性免疫反應(yīng)。多項調(diào)查研究已經(jīng)證實該因素的存在。

1.2 遺傳因素 大量資料表明, 許多自身免疫性疾病都有其遺傳學(xué)基礎(chǔ)。其中白細(xì)胞介素-12(IL-12)基因多態(tài)性與PBC的關(guān)系備受關(guān)注。Yoshida等［1］發(fā)現(xiàn), 小鼠敲除IL-12p40后, 免疫性膽管炎的組織學(xué)表現(xiàn)減輕、肝內(nèi)促炎癥因子明顯減少。這表明IL-12在PBC的發(fā)病中起重要作用,并為PBC的藥物治療提供了方向?？咕€粒體抗體(antimitochondrial antibody, AMA)是診斷PBC的最重要免疫學(xué)標(biāo)志物, 也在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。Lleo等［2］最近發(fā)現(xiàn)。人肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞在凋亡過程中可以使線粒體內(nèi)膜上的PDC-E2移位至其凋亡小體, 并且使后者保持完整的免疫學(xué)特性, 從而被AMA識別；而在其他上皮細(xì)胞上均未發(fā)現(xiàn)能與AMA結(jié)合的PDC-E2。

此外, Lleo等［3］還發(fā)現(xiàn), PBC患者的巨噬細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞凋亡體、AMA三者共同培養(yǎng)可以導(dǎo)致大量炎癥因子產(chǎn)生。此外, 這種三聯(lián)體能顯著增加腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的表達(dá), 從而誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞凋亡。但是以上研究無法解釋AMA陰性PBC的發(fā)病機(jī)制， 仍有待進(jìn)一步研究。

2 治療

2.1 一般治療 因PBC病因不明, 以對癥和支持治療為主。飲食上以低脂、高糖、高蛋白為主［4］。

2.2 PBC的免疫調(diào)節(jié)療法 目前認(rèn)為, PBC常合并其他自身免疫性疾病, 故免疫抑制劑最先被研究及應(yīng)用于PBC的治療。①環(huán)孢素A：因在治療期間, 患者可能發(fā)生腎功能不全或高血壓, 目前已不推薦使用。②類固醇激素：因長期應(yīng)用有胃黏膜病變、骨鈣丟失、糖耐量異常等不良反應(yīng)。故近年來推薦第二代糖皮質(zhì)激素布地奈德用于PBC的治療。③硫唑嘌呤：近年一項研究發(fā)現(xiàn), 潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療PBC, 可使患者轉(zhuǎn)氨酶迅速下降, 同時還能減少潑尼松的用量, 減少其不良反應(yīng)［5］。④甲氨蝶呤：研究顯示治療過程中可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎, 故需注意該藥的肺毒性作用［4］。

2.3 熊去氧膽酸(UDCA) 由于PBC的發(fā)病機(jī)制是膽汁淤積, 逐漸導(dǎo)致肝纖維化并最終形成肝硬化。故臨床藥物治療的目的是減輕淤積膽汁的毒性作用［4］。熊去氧膽酸(UDCA)是目前公認(rèn)的對PBC具有確實療效的首選治療藥物。其治療膽汁淤積的作用機(jī)制可能是聯(lián)合細(xì)胞保護(hù)、免疫抑制作用、抗凋亡和利膽等。循證醫(yī)學(xué)研究表明, UDCA能夠延緩進(jìn)展為肝硬變, 拖延肝移植的時間［6］。同時, 早期應(yīng)用對延緩肝硬化的發(fā)生效果更加顯著。因此, 具有肝功能異常的PBC患者均應(yīng)用UDCA治療, 推藥劑量為13～15 mg·(kg-1·d-1), 持續(xù)服用2年以上。芬蘭一項為期3年的隨機(jī)多中心臨床研究表明, 聯(lián)合應(yīng)用布地奈德比單用UDCA更安全、有效地改善PBC患者肝臟組織學(xué)病變［7］。

2.4 抗肝纖維化治療 臨床應(yīng)用證實, 用秋水仙堿(0.6 mg/次, 2次/d)治療PBC, 可明顯改善血清膽紅素、白蛋白、膽固醇和轉(zhuǎn)氨酶水平［8］。但也有報道稱, 該藥對PBC的治療無作用, 對改善PBC患者肝臟組織病變及提高存活率無作用［9］。故仍需臨床更多資料證實。

2.5 肝臟移植 目前認(rèn)為肝移植可提高終末期PBC患者的生存率, 延長其生存時間, 但當(dāng)患者血清總膽紅素>10 mg /dl時, 多屬病程晚期, 接受肝移植的風(fēng)險大, 從時機(jī)考慮此時接受移植為時已晚［10］。因此, 預(yù)測PBC 患者施行肝移植的最佳時間仍是需要進(jìn)一步研究的課題。

綜上所述, 原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機(jī)制和治療已取得重大進(jìn)展, 然而, 由于PBC的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜, 尚有許多問題尚未清楚, 對于AMA陰性的PBC患者, 尚需更好的診斷指標(biāo)；對于UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者, 尚需積極探索新的治療藥物和新的治療方法。

［1］Yoshida K, Yang GX, Zhang W, et a1．Deletion of interleukin-12p40 suppresses autoimmune cholangitis in dominant negative transforming growth factor beat receptor type Ⅱ mice.Hepatology．2009, 50:1494-1500.

［2］Lleo A, Selmi C, Invernizzi P, et a1．Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2009, 49:871-879．

［3］Lleo A, Bowlus CL, Yang GX, et a1．Biliary apotopes and antimitoehondrial antibodies activate innate immune responses in primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2010, 52(3):987-998．

［4］李曉永, 劉愛東, 張巖明, 等.原發(fā)性膽汁性肝硬化的研究進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2007, 16(31): 4743-4745.

［5］Novak K, Swain MC.Role of methotrexate in the treatment of chronic cholestatic disorders．Clin Liver Dis, 2008, 12(1):81-96．

［6］Leuschner U, Manns MP, Eisebitt R．Ursodeoxyeholic acidin the therapy for primary biliary cirrhosis effects on progression and prognosis．Z Gastroenterol, 2005, 43(9):1051-1059．

［7］Rartiainen H, Karkkainen P．Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial．Hepatology, 2005, 41(4):747-725．

［8］王靜, 王震宇．原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展．中國慢性病預(yù)防與控制, 2009, 17(1):105-108．

［9］王星, 蘇智軍．原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化治療進(jìn)展．中國實用內(nèi)科學(xué)雜志, 2009, 29(6):566-568．

［10］邢同海, 彭志海, 陳國慶, 等.肝移植治療醫(yī)療原發(fā)性膽汁性肝硬化近期療效.上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2007, 27(6):735-738.