李翠英

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)癌癥中的發(fā)病率占第三位, 但死亡率卻占第一位。死亡率高是因?yàn)樵缙谠\斷較困難, 術(shù)后復(fù)發(fā)率高以及長期化療使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥等原因造成的。

1 簡(jiǎn)介

1981年, Bast等［1］從一名卵巢癌患者體內(nèi)獲得卵巢癌上皮細(xì)胞株OV CA 433, 用其制備了一種用于探測(cè)卵巢癌的鼠源單克隆抗體——OC 125。他們利用OC 125, 通過免疫學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了新的腫瘤抗原, 因其與OC 125直接作用, 將它命名為CA 125。Bast等在隨后的研究中［1］, 建立了血清CA 125的放射免疫測(cè)定方法。運(yùn)用這個(gè)方法, 他們測(cè)定了888例正常獻(xiàn)血人員血清中CA 125的含量, 以35 U/ml為臨界值, 健康者假陽性為1.0 %；測(cè)定婦科其它良性病患者143人, 高于35 U/ml的為6.0 %；與之相對(duì)應(yīng), 101名經(jīng)證實(shí)患有卵巢癌的患者, 有82 %血清中CA 125的值高于35 U/ml；而跟蹤檢測(cè)45個(gè)手術(shù)后的病例, 有93 %的患者的血清CA 125水平隨著腫瘤的發(fā)展或消退而升降。由此, Bast等認(rèn)為CA 125的水平可以在卵巢上皮癌患者的治療中起監(jiān)控作用。目前, 人們普遍認(rèn)為, 抗原CA 125是重要的腫瘤標(biāo)志物, 尤其是血清中CA 125值的升高可作為卵巢上皮癌的基本診斷依據(jù)。

CA 125在人體組織中分布廣, 免疫組化發(fā)現(xiàn)在胎兒消化道上皮細(xì)胞、羊膜, 成人胸膜、腹腔間皮細(xì)胞、輸卵管內(nèi)皮、子宮及宮頸內(nèi)膜中均有少量CA 125存在。但是正常人血清CA 125中的放射性免疫測(cè)定的陽性臨界值為35 U/ml［1］。

血清中CA 125的值還隨著年齡的增高而降低, 正常成年女性的平均值高于正常男性及老年女性, 在月經(jīng)周期中血清CA 125水平有波動(dòng)［2］。女性年齡和月經(jīng)狀況對(duì)CA 125的影響, 這表明該抗原的水平與卵巢的功能密切相關(guān)。

2 CA 125的分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用

盡管在二十多年前, 就發(fā)現(xiàn)了抗原CA 125, 關(guān)于它的生物化學(xué)和遺傳學(xué)的信息知道的卻很少, 研究表明, CA 125是一種高分子量的糖蛋白, 是由一些小的亞單位組成, 分子量介于 220～1000 kDa 之間［3］。

2001年, Yin 和 Lloyd等［4］成功的克隆了部分CA 125抗原蛋白的核心部分, 他們的研究表明, CA 125抗原的核心蛋白部分是由MUC 16基因編碼, 定位于染色體19 p 13.3區(qū)域。同時(shí), 通過實(shí)驗(yàn)推測(cè)CA 125/ MUC 16的氨基酸序列顯示, 它的氨基酸序列中絲氨酸(8.9 %), 蘇氨酸(12.5 %)和脯氨酸(8.8 %)的含量較高。在CA 125的序列中還包含由165個(gè)氨基酸殘基組成的9個(gè)重復(fù)的區(qū)域(tandem repeats domain,TR區(qū))和C-末端由573個(gè)氨基酸殘基組成的不重復(fù)區(qū)。絲氨酸和蘇氨酸殘基分散在整個(gè)序列中, 但是TR區(qū)中有明顯的成串的絲氨酸和蘇氨酸殘基, 通常附近還存在脯氨酸殘基,這都是O-糖基化位點(diǎn)的特征。這都表明CA 125是一種典型的糖蛋白。

有關(guān)CA 125的生物學(xué)作用機(jī)理還沒有確切的文獻(xiàn)報(bào)道。研究表明［5,6］, 接種抗CA 125的鼠單克隆抗體可引起一部分卵巢癌患者對(duì)CA 125的免疫應(yīng)答。對(duì)CA 125有免疫應(yīng)答的卵巢癌患者的生存時(shí)間可延長(19.9±13.1)個(gè)月。這表明CA 125可能會(huì)是一種腫瘤表面抗原, 相應(yīng)的抗體與之結(jié)合,會(huì)引起抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)［7］, 從而達(dá)到殺傷腫瘤的作用；另外一種可能性是CA 125的生理學(xué)作用是在單純卵巢癌中促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展［7］, 抗體與之結(jié)合,會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其作用, 從而減緩癌細(xì)胞的發(fā)展。

3 CA 125在臨床上的應(yīng)用

CA125是一種與卵巢癌相關(guān)的抗原, 它是卵巢上皮癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物, 漿液性子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌患者的CA125含量均有明顯升高。術(shù)后CA 125的升降與腫瘤的復(fù)發(fā)與痊愈相關(guān), 判斷符合率高達(dá)97 %［8］。因此, 抗原CA 125在臨床上應(yīng)用很廣。

3.1 CA 125的臨床檢驗(yàn) CA 125作為卵巢癌的標(biāo)志已經(jīng)被確立, 在臨床實(shí)驗(yàn)中它的生物學(xué)標(biāo)志的作用也得到廣泛應(yīng)用。在診斷方面, 大約有50 %的I期卵巢癌患者和90 %的晚期的患者, 血清中都明顯有CA 125的聚集［3］。1989年, Bloch等［9］報(bào)道, 測(cè)定515個(gè)患者血清中CA 125的濃度, 這其中有良性腫瘤患者也有惡性腫瘤患者, 以35 U/ml為臨界值,CA 125對(duì)卵巢上皮癌的診斷靈敏度達(dá)54 %, 特異性為60.3 %。

雖然, CA 125的組織和腫瘤特異性不高［10］但迄今尚沒有發(fā)現(xiàn)更好的標(biāo)志物來取代其作用, 因此, 在臨床上, 尤其是在卵巢癌早期診斷時(shí), 仍以血清CA 125的測(cè)定值作為一項(xiàng)重要指標(biāo)。在卵巢癌臨床監(jiān)測(cè)、手術(shù)預(yù)后以及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等方面, 測(cè)定血清CA 125水平是很好的指標(biāo)［1］。

癌癥外科手術(shù)后殘存灶是影響手術(shù)成功與否的關(guān)鍵, 正確判斷預(yù)后, 在臨床上可直接對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性治療, 動(dòng)態(tài)觀察血清CA 125濃度有助于卵巢癌的預(yù)后評(píng)價(jià)和治療控制。經(jīng)治療后, CA 125含量可明顯下降, 若不能恢復(fù)至正常范圍,應(yīng)考慮有殘存腫瘤的可能。在外科手術(shù)完全切除所有的卵巢癌腫瘤后, CA 125的半衰期是大約6 d左右, 那些半衰期>20 d的患者往往預(yù)示著不好的預(yù)后［11,12］。95 %的具有殘存灶的患者血清中的CA 125濃度都>35 U/ml［13］。

測(cè)定血清CA 125還有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。對(duì)于大多數(shù)手術(shù)后血清CA 125值正常的患者, 血清CA 125水平突然升高也總是提示著卵巢惡性腫瘤的復(fù)發(fā)展、惡化。而當(dāng)卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí), 在臨床確診前幾個(gè)月便可呈現(xiàn)CA 125增高, 尤其卵巢癌轉(zhuǎn)移患者的血清CA 125更明顯高于正常參考值。

3.2 免疫治療 1989年, Prederick等用柔毛霉素與CA 125的單抗 OC 125結(jié)合, 發(fā)現(xiàn)結(jié)合物在體內(nèi)可直接殺死分裂期卵巢癌細(xì)胞, 這提示以CA 125為靶抗原, 開發(fā)用于治療卵巢癌的單克隆抗體是可行的。研究表明, 在卵巢癌患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗CA 125的抗體會(huì)延長他們的生存時(shí)間。這可能是因?yàn)?CA 125是卵巢癌的腫瘤表面抗原, 機(jī)體產(chǎn)生的抗CA 125的抗體, 與CA 125特異性結(jié)合, 可能會(huì)引起ADCC效應(yīng), 從而達(dá)到殺傷腫瘤的目的；另外一種可能性則是CA 125的生理學(xué)作用是在單純卵巢癌中促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展［10］, 抗體與之結(jié)合, 會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其作用, 從而減緩癌細(xì)胞的發(fā)展?？笴A 125的抗體在部分卵巢癌患者體內(nèi)確實(shí)發(fā)揮了較好的效果, 這一結(jié)果為卵巢癌的針對(duì)CA 125的免疫治療奠定了一定的基礎(chǔ)。

綜上所述, CA 125作為卵巢癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物, 在卵巢癌的臨床診斷、監(jiān)測(cè)及手術(shù)預(yù)后方面的作用十分突出。它的檢測(cè)方法簡(jiǎn)便可行, 對(duì)卵巢上皮性腫瘤具有很高的特異性,因此, 在臨床上具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

［1］連利娟.林巧稚婦科腫瘤學(xué).第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:411-415.

［2］Lehtovirta P, Apter D, STENMAN U H.Serum CA 125 Levels during the menstrual cycle.BJOG:An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 1990,97(10):930-933.

［3］段濤.婦產(chǎn)科程序診斷.第1版.上海:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2004:114-116.

［4］Yin B WT, Lloyd KO.Molecular Cloning of the CA 125 Ovarian Cancer Antigen IDENTIFICATION AS A NEW MVC16.Journal of Biological Chemistry, 2001,276(29):27371-27375.

［5］Wagner U, kuhler S, Reinartz S, et al.Immunological Consolidation of Ovarian carcinoma Recurrences with Monclonal Anti-ldiotype Antibody ACA125:Immune Responses and Survival in Palliative Treatment see The Biology Behind:KA Food and M.Bhattacharya-Chatterjee,2001,7(5):1154-1162.

［6］Wagner U, Schlebusch H, kohler S, et al.Immunological responses to the Tumor-Associated Antigen CA 15 in Patients with Advanced Ovarian Cancer Induced by the Murine Monoclonal Anti-idiotype Vaccine ACA125.Hybridoma, 1997, 16(1):33-40.

［7］Wong NK, RL, Panico M, et al.Characterizatien of the oligosaccharides associated with the human ovarian tumor maker CA 125.Journal of Biological Chemistry, 2003, 278(31):28619-28634.

［8］陳必良.婦產(chǎn)科實(shí)驗(yàn)診斷學(xué).第1版.第四軍醫(yī)大學(xué)出版社,2003:131.

［9］Bloch B, et al.S Afr Med J, 1989, 76(12):670-671.

［10］Meden H, et al.Int J Biol Markers, 1998,13:231-237.

［11］Nagele F, et al.Obstet Gynecol, 1995, 86:259-264.

［12］Rustin GJS, Bast RC Jr, et al.Clinical Cancer Research, 2004,10:3919-3926.

［13］曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1999: 1997.