臧愛民 王坤杰

放射治療導(dǎo)致心臟并發(fā)癥的研究進(jìn)展

臧愛民 王坤杰

隨著癌癥治療的改進(jìn), 癌癥患者的生存期也隨之延長。因此, 癌癥治療所致的并發(fā)癥也日益顯著。本文將介紹目前所知胸部放療對心血管系統(tǒng)的副作用, 并對其病理改變、影響其發(fā)病及預(yù)后的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)行論述。胸部放療導(dǎo)致的心臟損傷多種多樣, 包括冠狀動脈粥樣硬化、心包炎、心肌病及心臟瓣膜疾病等。研究表明放療所致心臟損傷與放射劑量、受照射心臟的范圍、患者年齡以及放射技術(shù)等因素相關(guān)。隨著一些新技術(shù)應(yīng)用于胸部放射治療中, 使其所致心血管疾病的發(fā)病率隨之降低。然而, 放射性心臟損傷的發(fā)病機(jī)制及其防治仍有待進(jìn)一步研究。

胸部放療；心臟損傷；影響因素；發(fā)病機(jī)制；防治

近50年來, 放射治療(RT)已經(jīng)成為多種癌癥的基礎(chǔ)治療方法之一。隨著癌癥治療技術(shù)的改進(jìn), 放化療結(jié)合可以改善癌癥患者的預(yù)后。然而, 隨著癌癥患者生存期的延長, 治療相關(guān)的不良反應(yīng)也日趨明顯。胸部放療后所致的心臟毒性是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。而且, 受照射的心臟范圍越大, 其心臟副作用越明顯［1］。

放療相關(guān)心臟毒性的危險(xiǎn)因素包括總劑量高于30 Gy、單次劑量超過2 Gy、心臟照射體積、年紀(jì)輕、照射時(shí)間長以及同期進(jìn)行化療。除此之外, 患者本身的因素也可加重放療相關(guān)心臟毒性, 例如高血壓、糖尿病和原發(fā)心臟病等［2］。

心臟毒性通常是在放療之后數(shù)年出現(xiàn)。像患有霍奇金淋巴瘤這種有可能治愈的癌癥患者, 常出現(xiàn)較明顯的放射性心臟毒性。由于極佳的預(yù)后以及接受治療時(shí)年紀(jì)輕, 這些患者極有可能出現(xiàn)放療相關(guān)心臟損傷。

本文將對影響放療所致心臟損傷發(fā)病及預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)和歸納。重點(diǎn)研究放射性心臟毒性的病理學(xué)改變、檢測方法、發(fā)病機(jī)制及防治。

1 病理改變

胸部放療后, 包括心包、心肌、心臟瓣膜以及冠狀動脈等均存在損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 放療所致的心包變性是由于心肌纖維過度增厚所致。心臟微脈管系統(tǒng)損傷, 使毛細(xì)血管的通透性增加, 產(chǎn)生過多的富含蛋白質(zhì)的心包積液。急性心包炎通常是在心臟照射后的數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)［3］, 患者可表現(xiàn)為胸痛、發(fā)熱, 心動過速和心電圖異常等。患者的癥狀通常較輕微, 僅應(yīng)用非甾體類抗炎藥治療即可。而少數(shù)患者會出現(xiàn)慢性心包炎, 在心臟照射10年之后才出現(xiàn)較明顯的臨床癥狀。患者診斷為心包填塞, 必須進(jìn)行心臟穿刺術(shù)。

1.2 放射性心肌損傷表現(xiàn)為彌漫性、非特異性的間質(zhì)纖維化。左心室前壁最易受損。心肌的廣泛纖維化使心臟的順應(yīng)性減低, 導(dǎo)致心臟舒張功能不全。與此同時(shí), 心肌纖維化破壞心臟傳導(dǎo)系統(tǒng), 導(dǎo)致心律失常。放療后心肌損傷通常無明顯癥狀。在絕大多數(shù)情況下, 放療所致心肌損傷是在患者接受心臟放療10年后的常規(guī)隨訪中發(fā)現(xiàn)的。

1.3 放療所致的冠狀動脈粥樣硬化(CVD)的發(fā)病機(jī)制與自發(fā)的冠狀動脈粥樣硬化無異。在形態(tài)學(xué)上, 均是由于纖維組織增生以及類脂質(zhì)物質(zhì)等沉積于血管內(nèi)膜形成斑塊, 最終形成血栓。與自發(fā)的冠狀動脈粥樣硬化相比, 放療導(dǎo)致的動脈粥樣硬化更易發(fā)生于左側(cè)主冠狀動脈。

1.4 放療導(dǎo)致的心臟瓣膜病變, 包括纖維化和鈣化。然而,因?yàn)樾呐K瓣膜無血管, 故放射性瓣膜病并不屬于微脈管系統(tǒng)損傷的范疇。研究表明, 左側(cè)瓣膜較右側(cè)瓣膜更易受損。但其機(jī)制尚不明確。

放療技術(shù)的進(jìn)步, 可以使放療后心包及心肌損傷有所減少, 從而導(dǎo)致放射性CVD是目前最常見的放療所致的心臟并發(fā)癥。與放療所致其他心臟毒性相同, CVD通常在放射治療10年后出現(xiàn)［3］。對于放射性CVD的治療, 可采用藥物治療、介入治療以及手術(shù)治療。但對于放射性CVD患者, 其手術(shù)治療存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。

2 危險(xiǎn)因素

目前, Framinglam和Reynolds風(fēng)險(xiǎn)模型已被應(yīng)用于放療所致心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)研究。已有研究對霍奇金淋巴瘤患者放射性心臟損傷的臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行了評估。大多數(shù)情況下,年齡的增長、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙史、糖尿病病史和既往自發(fā)CVD病史等因素均可增加放射性心臟損傷的發(fā)生幾率。

Myrehaug等人, 對霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行研究, 表明已患有心臟病的患者更易出現(xiàn)放射性心臟損傷。此研究還表明,已患有心臟病的患者中, 放療聯(lián)合含阿霉素方案化療與單純應(yīng)用含阿霉素方案化療相比, 其放射性心臟損傷的發(fā)生率高20%［4］。

Paszat等人, 對200000名患有低惡性度乳腺癌患者進(jìn)行研究, 調(diào)查其年齡與放療后心肌梗塞發(fā)生率的關(guān)系。作者證明, 年齡＜60歲的左乳癌患者較右乳癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。此外, 隨著時(shí)間的延長, 左側(cè)較右側(cè)放療后心肌梗塞發(fā)病率升高。

Evans等人, 對108例接受放射治療后的左乳癌患者進(jìn)行研究表明, 身體質(zhì)量指數(shù)是唯一的重要影響因素。

3 檢測方法

對于放療后長期存活的霍奇金淋巴瘤和乳腺癌患者而言, 其發(fā)生致死性心肌梗死的幾率明顯升高。因此, 放療后嚴(yán)密監(jiān)測患者心功能是非常有必要的。

Van Leeuwen-Segarceanu近期的研究表明, 年齡超過45歲的霍奇金淋巴瘤患者, 需要在就受胸部放療的5年之后開始進(jìn)行CVD的篩查, 因?yàn)檫@些患者患有自發(fā)性動脈粥樣硬化的可能性較大, 且放療會加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展。然而,對于年輕患者而言, 可延長至10年后開始進(jìn)行CVD篩查［5］。

目前, 對于放射性心臟損傷患者篩查方法的選擇仍然存在爭議。近期研究表明, 血管造影是診斷CVD的金標(biāo)準(zhǔn), 其敏感性高于其他任何無創(chuàng)性檢查方法。由于血管造影為有創(chuàng)性檢查, 許多內(nèi)科醫(yī)生并不將此項(xiàng)檢查作為最初的評估手段。超聲心動圖及放射性核素血管造影已成為篩查放射性心臟損傷的傳統(tǒng)篩查方式。研究表明, 應(yīng)用這些檢查方法進(jìn)行篩查是可信賴的。

對于高?；颊? 血脂水平的動態(tài)監(jiān)測可有效地篩查出早期CVD。一些生化指標(biāo), 如肌鈣蛋白和CK-MB等對于接受過胸部放療的長期生存者而言, 其監(jiān)測價(jià)值有限［6］。然而,亦有研究表明血漿心房肽水平可以用來檢測輻射誘導(dǎo)心臟功能障礙。

對于CVD檢測方法的精確度及無創(chuàng)性的要求越來越高,導(dǎo)致了新的CT技術(shù)和核磁共振成像血管造影技術(shù)的開發(fā),以及隨后的冠狀動脈鈣化(CAC)分?jǐn)?shù)檢測技術(shù)的產(chǎn)生。冠狀動脈鈣化分?jǐn)?shù)的檢測為無創(chuàng)性檢測方法, 并且被證明與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 生物學(xué)機(jī)制 大鼠心臟照射后心力衰竭的病理學(xué)改變?yōu)榕c血管分布無關(guān)的局灶性心肌壞死。與人類及家兔相比,野生型老鼠的心肌并不發(fā)生纖維化。Schultz-Hector和Trott研究證明, 對于嚙齒動物, 放射性心臟損傷是通過損傷心臟微脈管系統(tǒng)而導(dǎo)致局灶性心肌壞死。放療后心臟微血管系統(tǒng)損傷機(jī)制在所有動物中相似, 但其導(dǎo)致的繼發(fā)反應(yīng)是心肌局灶性壞死還是纖維化則取決于遺傳基因。心輸出量并非是逐漸減少的。初期心輸出量稍有減低, 在這之后, 心輸出量將保持在這一穩(wěn)定水平, 直至最終心臟衰竭。表明, 在輻射損傷初期, 心臟存在代償能力, 通過刺激腎上腺激素的釋放是心輸出量保持在較穩(wěn)定的水平。一旦心臟失代償, 就會發(fā)生心臟衰竭。在充血性臟衰竭初期, 心輸出量和左心室射血分?jǐn)?shù)就會突然下降。這意味著, 無論是對于實(shí)驗(yàn)動物還是人類,心輸出量的檢測并非評判亞臨床放射性心臟損傷的可靠指標(biāo)。

對目前實(shí)驗(yàn)動物放療后心臟損傷發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析, 可以得出, 放療后可導(dǎo)致兩種類型的心血管疾?。何⒀芗膊?其特征是降低毛細(xì)血管密度導(dǎo)致慢性缺血性心臟病和局灶性心肌缺血壞死；大血管病, 其特征是加速年齡相關(guān)性冠狀動脈粥樣硬化的形成。

4.2 細(xì)胞和分子學(xué)機(jī)制 放射性心臟損傷的細(xì)胞及分子機(jī)制尚不明確。心臟照射后可加速心肌細(xì)胞凋亡, 表明放射線可直接損傷心肌細(xì)胞。有研究表明, 內(nèi)皮功能障礙可以降低血管阻力并增加趨化因子和粘附因子等細(xì)胞因子的釋放, 如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)、單核細(xì)胞趨化因子、血小板源性生長因子(PDGF)、生長轉(zhuǎn)化因子(TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPS)、金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)、核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)等, 還有一些原癌基因暫時(shí)性高表達(dá)(c-fos、c-myc、c-jun等), 促使纖維化及炎癥反應(yīng)發(fā)生, 從而導(dǎo)致放射性損傷［7］。

5 防治

放射線心臟損傷最根本的預(yù)防措施是減少心臟照射劑量和照射體積［8］。臨床多嚴(yán)格掌握放療適應(yīng)征, 采用新的放療技術(shù)(CT治療計(jì)劃系統(tǒng)、三維適形放射治療、調(diào)強(qiáng)放射治療等)、精確定位、控制劑量分布和合理分次治療、減少心臟受照體積等措施, 設(shè)法盡量避免或減少放射性心臟損傷的發(fā)生。

放射性心臟損傷不可避免, 對其進(jìn)行藥物防護(hù)的研究屢見報(bào)道, 研究發(fā)現(xiàn)很多藥物可以對早期或遲發(fā)的放射損傷起到防護(hù)作用。如乙酮可可堿及生育酚聯(lián)合應(yīng)用可以明顯降低受照射大鼠心臟組織TGF-β1 mRNA表達(dá)水平, 從而降低心臟組織放射性纖維化的形成［9］；氟伐他汀能通過抑制炎性細(xì)胞浸潤和膠原纖維的生成,減輕心臟間質(zhì)水腫和纖維蛋白滲出,減輕放射性心臟損傷的發(fā)生和發(fā)展；依那普利、地爾硫唑?qū)π募【哂忻鞔_的保護(hù)作用；血活素對放射性心臟損傷有較為肯定的防治作用；氨溴索能抑制射線引起的心肌高表達(dá)NF-κB, 但其是否可以減輕放射性心臟損傷還有待進(jìn)一步研究。中藥防護(hù)研究也有報(bào)道, 丹參、滋心陰膠囊、麝香保心丸、白花蛇舌草注射液、生脈注射液等都可有效避免放射性心臟損傷的發(fā)生幾率［10］, 但其機(jī)制尚不清楚。這些研究的樣本量較小, 觀察時(shí)間較短, 長期療效和遠(yuǎn)期不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。

6 問題與展望

臨床研究的主要問題在于, 放射性心血管疾病在出現(xiàn)臨床癥狀前將存在相當(dāng)長時(shí)間的潛伏期。因此, 放射性心臟損傷的早期檢測及早期防護(hù)尤為重要, 有研究表明右丙亞胺對放射性心臟損傷具有一定的保護(hù)作用［11］, 但放射性心臟損傷的早期防護(hù)仍需進(jìn)一步研究。

［1］ Cutter DJ, Darby SC, Yusuf SW.Risks of heart disease after radiotherapy.Tex Heart Inst J.2011(38):257-258.

［2］ Bovelli D,Plataniotis G, Roila F.Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease:ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol, 2010, 21(5):v277-282.

［3］ Darby SC, Cutter DJ, Boerma M,et al.Radiation-related heart disease: current knowledge and future prospects.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,76:656-65.

［4］ Myrehaug S,Pintilie M,Yun L,et al.A population-based study of cardiac morbidity among Hodgkin lymphoma patients with preexisting heart disease.Blood, 2010(116):2237-2240.

［5］ Rademaker J, Schoder H, Ariaratnam NS, et al.Coronary artery disease after radiation therapy for Hodgkin’s lymphoma:coronary CT angiography findings and calcium scores in nine asymptomatic patients.AJR Am J Roentgenol.2008(191):32-37.

［6］ Kozak KR,Hong TS,Sluss PM,et al.Cardiac blood biomarkers in patients receiving thoracic (chemo)radiation.Lung Cancer, 2008, 62:351-355.

［7］ 葉江楓,蒙育林,杜志強(qiáng).放射性心臟損傷初期核因子κB 的變化及氨溴索的影響.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2007,1(5):113.［8］ 王淑蓮.放療晚期心血管損傷.中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào), 2011: 02-21.［9］ Sridharan V,Tripathi P,Sharma S,et al.(2013) effects of late administration of pentoxifylline and tocotrienols in animage-guided rat model of localized heart irradiation.PLoS ONE, 2013, 8(7).

［10］ 劉建民,李東風(fēng).麝香保心丸對放射性心功能損傷的保護(hù)作用觀察.中國誤診學(xué)雜志, 2010,10(30):7396.

［11］ 呂鵬,臧愛民.血清肌鈣蛋白I在放射性心臟損傷中的變化及右丙亞胺對其影響.長治醫(yī)學(xué)院報(bào), 2013,27(2):94-96.

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