王健 趙冬梅 范宇

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 隨著現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展、女性社會(huì)地位及自我意識(shí)的提高, 乳腺癌的診出率逐年上升, 并嚴(yán)重威脅著女性的生命安全。乳腺癌的內(nèi)分泌治療始于1896年, Beatson首次報(bào)道了對(duì)絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者采用卵巢去勢(shì)術(shù)治療, 腫瘤控制效果非常滿意［1］。20世紀(jì)60年代后期, 隨著雌激素受體(ER)被分離出來(lái), 乳腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療包括手術(shù)和藥物二種?；谑中g(shù)本身的復(fù)雜性及風(fēng)險(xiǎn)性, 目前臨床內(nèi)分泌治療以藥物為主。三苯氧胺(又稱他莫昔芬, TAM)作為ER、PR陽(yáng)性表達(dá)乳腺癌患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療一線用藥, 其不良反應(yīng)也越來(lái)越多的為人們所關(guān)注, 特別是近年來(lái)有關(guān)長(zhǎng)期口服TAM會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注。本文將結(jié)合現(xiàn)有研究報(bào)道及作者臨床經(jīng)驗(yàn), 闡述乳腺癌患者長(zhǎng)期口服TAM對(duì)激素水平的影響。

1 TAM治療乳腺癌的主要作用機(jī)制及不良反應(yīng)

正常乳腺上皮細(xì)胞含有雌、孕激素受體等多種激素受體。乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要機(jī)理是改變激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境, 使乳腺癌細(xì)胞增殖停止于GO/G1期,從而達(dá)到治療腫瘤的作用。

TAM為三苯乙烯的衍生物, 同時(shí)具有抗雌激素和弱雌激素雙重作用。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平升高時(shí)它表現(xiàn)為抗雌激素作用, 反之, 則表現(xiàn)為微弱的雌激素樣作用。其作用機(jī)制為在靶細(xì)胞內(nèi)爭(zhēng)奪ER, 阻斷雌激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi), 進(jìn)而阻斷核內(nèi)ER生成基因的轉(zhuǎn)錄, 延緩細(xì)胞分裂, 防止ER再合成而起到抗雌激素作用。其不良反應(yīng)包括胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、肝功能改變等常見(jiàn)不良反應(yīng)；精神錯(cuò)亂、肺栓塞、血栓形成、無(wú)力、嗜睡等罕見(jiàn)不良反應(yīng)。近年來(lái)人們更加關(guān)注長(zhǎng)期口服TAM對(duì)生殖器官的影響, 尤其是對(duì)子宮內(nèi)膜病變的影響。

2 三苯氧胺對(duì)激素水平的影響

2.1 長(zhǎng)期口服三苯氧胺對(duì)激素水平的影響 有學(xué)者從抑活基因方面分析認(rèn)為：TAM與雌激素受體結(jié)合后, 一方面減少了雌激素受體數(shù)量；另一方面使雌激素受體結(jié)合區(qū)發(fā)生折疊改變后, ER、PR 基因抑活, 游離雌激素和孕激素相對(duì)增多［2］。有學(xué)者認(rèn)為絕經(jīng)前患者使用TAM后可使血清FSH增加；絕經(jīng)后使用TAM可使FSH下降。作者選取圍絕經(jīng)期乳腺癌患者200例, 分別服用和不服用TAM各100例, 且服藥時(shí)間>6個(gè)月, 同時(shí)選取60例圍絕經(jīng)期婦女作為對(duì)照, 分別測(cè)定血清FSH、LH、E2水平。結(jié)果顯示：服用TAM組血清FSH、LH水平明顯低于對(duì)照組和未服用TAM組, 而E2含量略高于對(duì)照組和未服用TAM組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：服用TAM會(huì)明顯影響乳腺癌圍絕經(jīng)期患者性激素水平［ 3］。

綜合以上研究報(bào)道, TAM對(duì)激素水平的影響與患者的月經(jīng)狀況明顯相關(guān)。使用TAM患者, 絕經(jīng)前FSH增加；圍絕經(jīng)期FSH、LH水平下降, E2水平略有升高；絕經(jīng)后FSH下降。

2.2 激素水平與生殖器官疾病的關(guān)系 子宮、卵巢是女性特有的生殖器管, 也是雌激素作用的主要靶目標(biāo)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為各種原因的雌激素過(guò)剩是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的主要原因。大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)子宮內(nèi)膜癌為激素依賴性腫瘤, 其發(fā)生與子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期持續(xù)接受雌激素的刺激而缺乏孕酮的拮抗有關(guān), 但部分內(nèi)膜癌卻與雌激素影響無(wú)關(guān)。臨床研究顯示：200 例絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者中, 雌激素水平明顯高于絕經(jīng)后正常水平者占63.04%,而雌激素在正常范圍者占36.96%［4］。證實(shí)了子宮內(nèi)膜癌有雌激素依賴型和非雌激素依賴型之別。雌激素有內(nèi)源性和外源性之分, 外源性雌激素者主要指雌激素替代治療, 其子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險(xiǎn)性可增加4～8倍。

2.3 長(zhǎng)期口服三苯氧胺對(duì)生殖器官的影響 子宮內(nèi)膜是雌激素依賴性最強(qiáng)的靶目標(biāo)之一。ER、PR陽(yáng)性表達(dá), 乳腺癌患者術(shù)后, TAM作為內(nèi)分泌治療一線用藥, 具有抗雌激素和弱雌激素的雙重作用, 至少用藥2～5年。ATM在子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為弱雌激素樣作用, 同時(shí)其部分代謝產(chǎn)物及同分異構(gòu)體均具有不同程度的雌激素樣作用。這可能是TAM誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的根本原因所在。

早在1997年Cohen等采用免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者在TAM治療后, 發(fā)生病變的子宮內(nèi)膜表達(dá)ER和PR, 提示ER是TAM 起作用的必要條件［5］。Cheng等研究了67例接受TAM治療和48例未接受TAM治療的乳腺癌患者, 通過(guò)陰道超聲測(cè)量平均子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積, 探究長(zhǎng)期口服三苯氧胺患者子宮內(nèi)膜變化與是否絕經(jīng)的關(guān)系。結(jié)果顯示絕經(jīng)后接受和未接受TAM治療者, 其子宮內(nèi)膜發(fā)生的病理改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0096)。說(shuō)明絕經(jīng)后乳腺癌患者接受TAM治療易發(fā)生子宮內(nèi)膜疾?。?］。

3 合理用藥與激素相關(guān)性疾病的關(guān)系

指南推薦乳腺癌患者術(shù)后口服TAM 240 mg/d, 至少2～5年。有研究顯示發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)與TAM服用時(shí)間相關(guān), 若服用時(shí)間在5年以上, 子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率會(huì)明顯增加［7］。Cohen等研究164例絕經(jīng)后乳腺癌患者服用TAM, 服用時(shí)間>48個(gè)月者, 有30.8%出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變, 說(shuō)明子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率與TAM服藥時(shí)間有關(guān)［5］。相關(guān)研究報(bào)道顯示,ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者長(zhǎng)期口服TAM,發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜合以上研究報(bào)道, 可以得出如下結(jié)論ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的絕經(jīng)后乳腺癌患者, TAM使用時(shí)間越長(zhǎng), 發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)越大。

4 內(nèi)分泌治療的隨訪及監(jiān)測(cè)

乳腺癌的發(fā)病率在逐年上升, TAM作為ER、PR陽(yáng)性表達(dá)乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療一線用藥, 有效率為60%,臨床療效肯定, 毒副作用輕, 但是其與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性也值得臨床醫(yī)生高度重視。對(duì)絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性、用藥時(shí)間超過(guò)6個(gè)月、用藥劑量>30 mg/d等長(zhǎng)期使用TAM乳腺癌患者必須定期進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè), 特別是絕經(jīng)后的患者。

TAM是ER、PR陽(yáng)性表達(dá)乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療的首選藥物。絕經(jīng)前乳腺癌患者使用TAM是否會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有待臨床試驗(yàn)證實(shí)。絕經(jīng)后乳腺癌患者, 使用TAM發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性與用藥時(shí)間及累計(jì)劑量相關(guān)。使用時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率越大, 用藥時(shí)間超過(guò)5年的比不足5年的更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。因此, 對(duì)于絕經(jīng)后ER、PR陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者, 應(yīng)控制TAM使用時(shí)間及累計(jì)劑量, 及時(shí)更換其他藥物, 如第三代芳香化酶抑制劑。同時(shí)必須囑咐患者定期進(jìn)行婦科體檢及婦科B超, B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)8 mm, 應(yīng)及時(shí)行病理活檢, 以便及早了解子宮內(nèi)膜變化情況, 通過(guò)宮腔鏡檢查早發(fā)現(xiàn), 準(zhǔn)確診斷子宮內(nèi)膜癌, 及時(shí)更換用藥方案, 并進(jìn)行相關(guān)處置。在治療乳腺癌的同時(shí), 避免因?yàn)橛盟幰l(fā)第二腫瘤。

［1］趙曉紅,趙永慶.乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展.中醫(yī)外科, 2010, 29(36):180-182.

［2］陳業(yè)希,洪壁楷,黃楚錦, 等.三苯氧胺治療乳腺增生病不同療程血清性激素水平的變化.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2006, 19(3):175-176.

［3］楊新明,吳紹洋,陳莉麗,等.三苯氧胺對(duì)乳腺癌圍絕經(jīng)期患者性激素水平的影響.藥物與臨床, 2011,8(30):74-75.

［4］陳梅,金毓翠.子宮內(nèi)膜癌患者血雌激素水平與預(yù)后的關(guān)系探討.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2000,28(4):24-27.

［5］Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al.Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies.Gynecol Oncol,1997,67(1):8.

［6］Chen WF, Lin HH, T orng PL, et al.Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and non treated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients .Gynecol Oncol, 1997, 66(2):233.

［7］尹玲,薛晴,孫立華,等.乳腺癌患者服用三苯氧胺后子宮內(nèi)膜病變150例臨床病理分析.中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志, 2010,11(2): 112-115.