林克宣 劉冠賢 石詠軍

隨著生活水平提高和生活方式改變，肥胖癥成為人類二十一世紀(jì)最大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，全世界大約有4億肥胖患者。2004年美國(guó)成年人肥胖癥的發(fā)病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我國(guó)肥胖癥的發(fā)病率7.1%，2005年我國(guó)成人超重的比率是29.1%。肥胖是慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，瘦素是一種新型脂肪組織分泌的內(nèi)分泌激素，瘦素和肥胖相關(guān)性腎病（obesity-related glomerulopathy，ORG）成為專家學(xué)者的研究熱點(diǎn)，目前有研究證明瘦素和ORG密切相關(guān)，現(xiàn)將瘦素和ORG的發(fā)病機(jī)制及病理改變關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 瘦素抵抗

瘦素（leptin）是由ob基因編碼的一種由167個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)。1994年Friedmen實(shí)驗(yàn)室首次定位克隆了小鼠第6對(duì)染色體上的ob基因，并由DNA順序很快合成了ob蛋白，后者被該實(shí)驗(yàn)室命名為leptin。瘦素受體主要在下丘腦表達(dá)，在腎臟等外周組織也有少量表達(dá)。腎臟幾乎是唯一表達(dá)ob-Rb長(zhǎng)受體的外周組織，體外培養(yǎng)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)高親和力的ob-Ra受體。

瘦素抵抗是肥胖的重要危險(xiǎn)因素。在大多數(shù)肥胖者體內(nèi)存在高瘦素血癥。有資料顯示增加的體質(zhì)指數(shù)與增加的循環(huán)瘦素量是相匹配的[1]。臨床試驗(yàn)表明，肥胖患者血循環(huán)中瘦素濃度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。Zhan等[2]研究表明：在瘦素受體減少和瘦素信號(hào)容量減少時(shí)，可產(chǎn)生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易導(dǎo)致肥胖，而肥胖又促進(jìn)瘦素分泌，引起高瘦素血癥。

目前瘦素抵抗機(jī)制尚未明確，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明瘦素抵抗最主要發(fā)生在下丘腦[3]。瘦素抵抗的原因有：（1）瘦素通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在缺陷。研究證明高瘦素血癥的小鼠對(duì)鞘內(nèi)注射外源瘦素敏感，對(duì)靜脈注射瘦素卻產(chǎn)生抵抗[4]。（2）瘦素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在缺陷。Bates S H等研究表明瘦素抵抗與下丘腦瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損有關(guān)。Howard J K等研究提示瘦素的抵抗?fàn)顟B(tài)與細(xì)胞因子信號(hào)抑制子的功能增強(qiáng)有緊密關(guān)系，將細(xì)胞因子信號(hào)抑制子基因剔除后，動(dòng)物對(duì)外周瘦素的敏感性增加。Kim Loh等[5]研究確定了T淋巴細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶負(fù)面調(diào)節(jié)下丘腦瘦素信號(hào)，提高T淋巴細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶可促進(jìn)瘦素抵抗。

2 瘦素與胰島素抵抗

Gupta等[6]通過對(duì)北印度的成年女性研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)瘦素和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）呈顯著正相關(guān)。瘦素抵抗可引起IR：（1）高濃度瘦素的長(zhǎng)期刺激，胰島B細(xì)胞的瘦素受體對(duì)瘦素不敏感，使瘦素對(duì)胰島素合成、分泌的抑制作用下降，使正常的“脂肪-胰島素”反饋機(jī)制受到破壞，導(dǎo)致高胰島素血癥及IR。（2）高濃度瘦素在神經(jīng)元細(xì)胞可影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4易位，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 mRNA和蛋白的表達(dá)，抑制葡萄糖攝取，減弱周圍組織對(duì)葡萄糖敏感性，從而加重IR[7]。Phillips 等[8]研究表明瘦素受體多態(tài)性和多不飽和脂肪酸的相互作用可導(dǎo)致IR，瘦素受體rs3790433 G等位基因純合體與IR有關(guān)。IR可進(jìn)一步加重瘦素抵抗，機(jī)制可能為IR患者長(zhǎng)期的高胰島素血癥刺激了ob基因的過度表達(dá)，進(jìn)而使血中瘦素升高，產(chǎn)生高瘦素血癥，但循環(huán)瘦素受體降低，導(dǎo)致過多的瘦素不能發(fā)揮其生物學(xué)作用，從而加重瘦素抵抗。

3 瘦素與交感神經(jīng)系統(tǒng)

高瘦素血癥是導(dǎo)致肥胖個(gè)體交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）興奮性增強(qiáng)的重要原因。瘦素水平升高可以增強(qiáng)腎臟、腎上腺、脂肪組織等部位的交感神經(jīng)興奮性。Hall J E等[9]研究表明：體重增加可引起高血壓，肥胖患者SNS激活是被瘦素介導(dǎo)的，因?yàn)槭菟乜纱碳ぶ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)人阿黑皮素原神經(jīng)元， 隨后激活黑素皮質(zhì)素受體；肥胖患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在增加腎臟鈉重吸收、減弱尿鈉排泄壓力、升高血壓方面起著關(guān)鍵作用。Rahmouni等[10]實(shí)驗(yàn)證實(shí)了瘦素增強(qiáng)交感神經(jīng)特別是腎臟交感神經(jīng)興奮性的作用，他們分離腎神經(jīng)以記錄腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射瘦素可引起兩種鼠顯著的且呈劑量依賴性的腎臟交感神經(jīng)增強(qiáng)，這表明瘦素短時(shí)間作用可以增強(qiáng)交感神經(jīng)的興奮性。Carlyle等[11]研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，瘦素水平升高可導(dǎo)致肥胖大鼠血壓升高和心率加快，且瘦素的這些效應(yīng)與其增強(qiáng)SNS興奮性有關(guān)。

4 瘦素與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

傅靜奕等[12]研究發(fā)現(xiàn)瘦素可直接增加腎小球組織內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin - Aldosterone System，RAAS）的主要組分血管緊張素Ⅱ受體（AngⅡ）水平，并使血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ受體1 mRNA和蛋白表達(dá)上升，證實(shí)瘦素激活腎小球組織內(nèi)RAAS，造成腎小球高濾過壓。Zeidan等[13]研究顯示，瘦素可上調(diào)血管平滑肌組織內(nèi)RAAS表達(dá)。Blance等[14]研究證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin ⅡReceptor Blockage，ARB）治療ORG的有效性，ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而使AngⅡ生成減少，ARB與AngⅡⅠ型受體結(jié)合拮抗AngⅡ的作用，可使腎小球內(nèi)高灌注、高濾過和毛細(xì)血管內(nèi)壓升高狀態(tài)得到改善，降低血壓，并可改善血脂紊亂和高胰島素血癥，減少尿蛋白的排泄。

5 瘦素與氧化應(yīng)激

Yamagishi SI等研究表明瘦素可增加內(nèi)皮細(xì)胞的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）產(chǎn)生，主要通過刺激線粒體脂肪酸氧化和刺激炎癥細(xì)胞分泌炎細(xì)胞因子。Stefanovi等[15]研究表明肥胖個(gè)體無論是否合并有糖尿病都存在高瘦素血癥，高瘦素血癥通過減弱抗氧化防御系統(tǒng)而增加氧化應(yīng)激。Hamed等[16]研究表明在簡(jiǎn)單的肥胖和2型糖尿病的肥胖患者高瘦素血癥可誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是許多連鎖反應(yīng)的觸發(fā)因素，其重要標(biāo)志是形成許多致炎因子，產(chǎn)生ROS觸發(fā)炎癥反應(yīng)，過多ROS超出了細(xì)胞內(nèi)的抗氧化機(jī)制，就會(huì)對(duì)機(jī)體造成氧化損傷。ROS可作為第二信使把細(xì)胞外刺激信號(hào)傳遞到核內(nèi)，可通過改變基因表達(dá)、修飾蛋白使之磷酸化引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)來影響并能上調(diào)如粘附分子和其他血管炎性分子基因表達(dá)。ROS可以增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子途徑通路上酪氨酸蛋白激酶的磷酸化強(qiáng)度，進(jìn)而加速轉(zhuǎn)錄活化因子和核因子的激活，導(dǎo)致粘附分子表達(dá)增加，促進(jìn)病變的發(fā)展。

6 瘦素與ORG的病理改變

ORG有兩種病理類型：（1）肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥，僅見腎小球體積大，而無球性或階段性腎小球硬化。（2）肥胖相關(guān)性局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥，腎小球在體積普遍增大的基礎(chǔ)上，發(fā)生局灶節(jié)段性腎小球硬化。瘦素與ORG的病理改變關(guān)系：（1）瘦素可引起IR，Dengel等[17]研究證實(shí)，IR可通過增加腎小球的濾過率而造成腎臟損傷。瘦素通過IR引起高血壓、高血脂和高血尿酸等間接機(jī)制而促使腎小球硬化。高胰島素血癥通過刺激細(xì)胞因子，如胰島素生長(zhǎng)因子來加重腎小球肥大的發(fā)生。（2）瘦素可通過交感神經(jīng)興奮激活腎小球組織內(nèi)RAAS，也可直接激活腎小球組織內(nèi)RAAS，導(dǎo)致腎小球內(nèi)高灌注、高濾過和高毛細(xì)血管內(nèi)壓，引起腎小球肥大。（3）瘦素可誘發(fā)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，瘦素可增加反應(yīng)性氧化物在腎臟的堆積，激活核因子，從而介導(dǎo)增殖反應(yīng)而促進(jìn)腎臟纖維化。（4）瘦素水平升高可導(dǎo)致局灶節(jié)段性腎小球硬化的發(fā)生。瘦素與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及間質(zhì)成纖維細(xì)胞的特異性受體結(jié)合，在腎臟纖維化進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。Faggioni等[18]研究表明，瘦素作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-βⅠ的合成，同時(shí)作用于系膜細(xì)胞促進(jìn)其表面TGF-βⅡ型受體的表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞合成的TGF-βⅠ又作用于鄰近的系膜細(xì)胞，由于系膜細(xì)胞對(duì)TGF-βⅠ的敏感性增強(qiáng)，因而大量合成膠原蛋白進(jìn)而引起腎臟纖維化。Han等[19]研究結(jié)果表明，瘦素刺激腎小球細(xì)胞TGF-βⅡ型受體表達(dá)及Ⅰ型膠原增多。在瘦素存在的條件下系膜細(xì)胞對(duì)外源TGF-βⅠ的反應(yīng)增強(qiáng)，Ⅰ型膠原增加，瘦素可通過增強(qiáng)系膜細(xì)胞表面TGF-βⅡ型受體的表達(dá)而增強(qiáng)系膜細(xì)胞對(duì)TGF-β的敏感性。Wolf等[20]也證實(shí)瘦素可以刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖及TGF-βⅠ的表達(dá)，在培養(yǎng)的大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中加人瘦素可以促進(jìn)細(xì)胞增殖及TGF-βⅠRNA的表達(dá)，從而促進(jìn)這一促纖維化因子的分泌。Lee等[21]認(rèn)為瘦素通過其ob-Rb受體激活蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，而蛋白質(zhì)酪氨酸激酶又能增強(qiáng)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子所致腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖與表達(dá)Ⅰ型膠原的效應(yīng)。

7 小結(jié)

綜上所述，肥胖癥患者存在瘦素抵抗，腎臟作為的瘦素靶器官之一。高瘦素血癥通過促進(jìn)IR、增強(qiáng)SNS興奮、激活RAAS、誘發(fā)氧化應(yīng)激、促進(jìn)腎臟纖維化等機(jī)制而引起肥胖相關(guān)性腎病，并且上述機(jī)制與肥胖相關(guān)性腎病的病理有關(guān)。隨著肥胖癥全球流行趨勢(shì)，肥胖相關(guān)性腎病的患者也必然增多，通過對(duì)瘦素和肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制及病理改變關(guān)系的研究，為以后進(jìn)一步研究肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制及臨床治療提供新的思路。

[1] Krol E，Speakman J R.Regulation of body mass and adiposity in the field vole，Microtus agrestis： a model of leptin resistance[J].J Endocrino1，2007，192（2）：271-278.

[2] Zhang Y i，Scarpace P J.The role of leptin in leptin resistance and obesity[J].Physiol Behav，2006，88（3）：249-256.

[3] Scarpace P J，Matheny M，Tumer N，et al.Leptin resistance exacerbates diet-induced obesity and is associated with diminished maximal leptin signaling capacity in rats[J].Diabetologia，2005，48（6）：1075-1083.

[4] Chehab F F.Obesity and lipodystrophy-Where do the circles intersect[J].Endocrinology，2008，149（3）：925-934.

[5] Loh K，F(xiàn)ukushima A，Zhang X，et al.Elevated Hypothalamic TCPTP in Obesity Contributes to Cellular Leptin Resistance[J].Cell Metab，2011，14（5）：684-699.

[6] Gupta A，Gupta V，Agrawal S，et al.Association between circulating leptin and insulin resistance，the lipid profile，and metabolic risk factors in North Indian adult women[J].BioSci Trends，2010，4（6）：325-332.

[7] Benomar Y，Naour N，Aubourgl A，et al.Insulin and leptin induce Glut4 plasma membrane translocation and glucose uptake in a human neuronal cell line by a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism[J].Endocrinology，2006，147（5）：2550-2556.

[8] Phillips C M，Goumidi L，Bertrais S，et al.Leptin receptor polymorphisms interact with polyunsaturated fatty acids to augment risk of insulin resistance and metabolic syndrome in adults[J].J Nutr，2010，140（2）：238-244.

[9] Hall J E，da Silva A A，do Carmo J M，et al.Obesity-induced hypertension：role of sympathetic nervous system，leptin，and melanocortins[J].J Biol Chem，2010，285（23）：17271-17276.

[10] Rahmouni K，Haynes W G，Morgan D A，et al.Intracellular mechanisms involved in leptin regulation of sympathetic outflow[J].Hypertension，2003，41（3）：763-767.

[11] Carlyle M，Jones O B，Kuo J J，et al.Chronic cardiovascular and renal actions of leptin：role of adrenergic activity[J].Hypertension，2002，39（2）：496-501.

[12]傅靜奕，張益民，曾龍?bào)A，等.瘦素對(duì)體外培養(yǎng)腎小球腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和一氧化氮表達(dá)的影響[J].中華腎臟病雜志，2009，25（3）：235-236.

[13] Zeidan A，Purdham D M，Rajapurohitam V，et al.Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin Ⅱ and endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretch-induced hypertrophy[J].J Pharmacol Exp Ther，2005，315（3）：1075-1084.

[14] Blanco S，Vaquero M，Gomez-Guerrero C，et al.Potential role of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on early podocyte damage in a model of type 2 diabetes mellitus，obesity，and mild hypertension[J].Am J Hypertens，2005，18（4）：557-565.

[15] Stefanovic A，Kotur-Stevuljevic J，Spasic S，et al.The influence of obesity on the oxidative stress status and the concentration of leptin in type 2 diabetes mellitus patients[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，79（1）：156-163.

[16] Hamed E A，Zakary M M，Ahmed N S，et al.Circulating leptin and insulin in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus：relation to ghrelin and oxidative stress[J].Diabetes Res Clin Pract，2011，94（3）：434-441.

[17] Dengel D R，Goldberg A P，Mayuga R S，et al.Insulin resistance，elevated glomerular filtration fraction，and renal injury[J].Hypertension，1996，28（1）：127-132.

[18] Faggioni R，F(xiàn)eingold K R，Grunfeld C.Leptin regulation of the immune response and the immunodeficiency of malnutrition[J].FASEB J，2001，15（14）：2565-2571.

[19] Han D C，Isono M，Chen S，et al.Leptin stimulates type I collagen production in db/db mesangial cells：glucose uptake and TGF-beta typeⅡ receptor expression[J].Kidney Int，2002，59（4）：1315-1323.

[20] Wolf G，Hamann A，Han D C，et al.Leptin stimulates proliferation and TGF-beta expression in renal glomerular endothelial cells：potential role in glomerulosclerosis[J].Kidney Int，1999，56（3）：860-872.

[21] Lee C I，Guh J Y，Chen H C，et al.Leptin and connective tissue growth factor in advanced glycation end-product-induced effects in NRK-49F cells[J].J Cell Biochem，2004，93（5）：940-950.