韋道明 朱雪紅

中國人民解放軍八五醫(yī)院神經內分泌科，上海 200052

阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's Disease，AD）通常被認為是一種認知障礙性疾病，然而幾乎所有AD患者病程中均可出現(xiàn)神經精神癥狀(NeuropsYchiatric Symptoms，NPS），或稱癡呆的精神行為癥狀（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）。有研究表明，AD和輕度認知障礙 （Mild Cognitive Impairment,MCI）患者較一般正常老齡群體NPS的發(fā)生頻率明顯升高[1-2]。研究表明，伴有NPS的MCI患者較對照組更容易發(fā)展為AD[3]。NPS不僅影響了患者認知功能和日常生活能力，同時還造成了家人、護理人員乃至社會巨大的財力、物力乃至精神、生活負擔。因此，提高臨床醫(yī)師對NPS的認識、重視程度和診治水平具有重要價值。

1 神經病理及病理生理學

AD的特征性病理變化重要為：神經元纖維纏結、老年斑和神經元缺失。Forstl等[4]對神經病理與AD患者NPS癥狀之間的關系進行了研究，其認為AD患者副海馬回、背側縫的神經元與對照組相比有所下降，額、頂葉皮質的神經纖維盤結有增加，前腦下角、枕葉老年斑也有增加，而幻覺的發(fā)生則與這些病理的改變有密切聯(lián)系，且幻覺的出現(xiàn)通常提示AD患者癡呆程度的加重。AD中的淡漠則被證實與前扣帶回皮層和左輔助運動區(qū)的灰質萎縮有關[5]。而抑郁則考慮與下丘腦的促腎上腺皮質激素釋放激素神經元的數(shù)量有關[6]。

腦組織通過循環(huán)血液供給葡萄糖維持其正常功能，當出現(xiàn)糖代謝障礙時，腦功能就會出現(xiàn)不同程度的損害。AD患者有彌漫性大腦葡萄糖代謝降低。相關研究證實，伴有NPS的AD患者較不伴有NPS的AD患者其各腦區(qū)葡萄糖代謝存在顯著差異。例如，PET技術證實了妄想和右大腦額葉區(qū)糖代謝降低有關，同樣，存在焦慮、冷漠、易激惹的AD患者也涉及到多個大腦區(qū)域的糖代謝變化。NPS的基本病理改變主要位于皮質，雖然有些癥狀可以鏈接到大腦的特定腦區(qū)，但另一些則與更廣泛區(qū)域的代謝性變化有關。

2 臨床表現(xiàn)及量表評定

Teri等報告，AD的NPS與年齡、性別、病程和發(fā)病年齡無明顯相關，而近年來的研究逐漸傾向于NPS與發(fā)病年齡呈負相關，可能與發(fā)病年齡越小，病情程度進展相對比較快，大腦的病變損傷程度及范圍相對較廣有關。AD患者NPS的發(fā)生率國內外報道不一，但基本波動于90%～100%。主要癥狀包括精神病癥狀（妄想和幻覺）、情感癥狀（淡漠、抑郁、焦慮、激惹和欣快）、行為癥狀（攻擊行為、活動異常）、飲食障礙、生物節(jié)律改變、譫妄及性功能障礙。其中，淡漠是AD所有階段最持久和頻繁的NPS癥狀。NPS的出現(xiàn)往往相互伴發(fā)，隨時間而波動。輕度AD患者常僅表現(xiàn)為淡漠、抑郁、焦慮等情感癥狀，少有行為改變；中度患者則以幻覺、妄想和激越或攻擊行為為主；重度AD患者在以上基礎上還可表現(xiàn)為睡眠-覺醒周期改變、撕扯、喊叫等。

目前有較多關于癡呆患者的精神行為癥狀評定量表，大多數(shù)用于觀察癡呆患者精神行為癥狀的進展以及嚴重程度，指導臨床藥物的開發(fā)及療效。這些量表中，以AD評定量表（ADAS）的非認知部分，Cohen-M ansfield激越問卷 （Cohen-Mansfield agitation inventory,CMAI），神經精神癥狀問卷（NPI）和 AD行為病理評定量表（The Behavioral Pathology In Alzheimer's Disease Rating scalescale,BEHAVE-AD）臨床應用最為廣泛，具有可靠的信度和效度。此外，還有加利福尼亞癡呆行為問卷（CDBQ）、Sandoz老年臨床評定量表（SCAG）。

2.1 ADAS

分為認知及非認知部分，后者主要用于評定精神行為癥狀。主要由7條目組成，包括抑郁心境、愛流淚、妄想、幻覺、踱步、活動性活動增強、對測試不合作。其中2項評估心境，3項評估激越，另2項評估精神病性癥狀。時間段是過去1～2周。各項評分均為0～5分。

2.2 BEHAVE-AD

目前在國際上已被廣泛應用。此量表主要借鑒Hamilton抑郁量表及簡明精神病評定量表（BPRS）的內容，含蓋癥狀評定、總體評定2個部分，其中癥狀部分包含了25個癥狀，劃分為7個類目，即偏執(zhí)和妄想、幻覺、攻擊、活動異常、晝夜節(jié)律紊亂、情感障礙、焦慮和恐懼。每項癥狀按4級評分標準。

2.3 CMAI

該量表用于對患者的激越行為進行評價，共評價與激越有關的29個行為癥狀的發(fā)生頻率，評定時間段為過去2周，按7級評分標準。

2.4 NPI

根據(jù)對照料者的一系列提問來評分，包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、淡漠、欣快、脫抑制行為、異常動作、夜間行為紊亂、飲食異常等12個癡呆常見的精神行為癥狀。對癥狀的發(fā)生頻率和嚴重程度進行評定。病情嚴重程度按輕、中、重度評分，另外，此量表也要求對照料者的心理痛苦進行評定，按6級評分評定。

3 治療

3.1 藥物治療

3.1.1 抗精神病藥 為治療癡呆患者精神病性癥狀的一線治療。存在一定風險，需謹慎使用。治療10～12周，無效需斷藥；有效則應減至最低有效量，并日后定期嘗試性撤藥?？挂钟羲帲貉芯勘砻鳎橛幸钟舻腗CI患者，其認知癥狀可得到進一步惡化，進展為AD的速度明顯加快。另有研究證實，抗抑郁藥可阻滯抑郁性AD的認知減退。針對MCI及AD患者NPS中最常見的抑郁表現(xiàn)，通過抗抑郁藥物治療，其有效率可達到70%～80%，且用藥時機不局限于診斷明確的重度抑郁患者。

3.1.2 治療藥物主要有 三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪和氯丙咪嗪）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSR Is）（如西酞普蘭、舍曲林和氯西?。┮约捌渌挂钟羲帲ㄈ鐔崧蓉惏罚Ｔ谶x擇上，通常由于三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥具有顯著抗膽堿及心血管系統(tǒng)不良反應的作用，所以應慎用于老年癡呆患者，而SSR Is作用機制與三環(huán)類抗抑郁藥類似，但由于其抗膽堿及心血管系統(tǒng)的不良反應較小，且耐受性好、服用方便，較適合老年患者使用，但仍需注意有無惡心、嘔吐、激越、失眠、靜坐不能、震顫等反應?？赡嫘詥伟费趸窤抑制劑嗎氯貝胺可能對老年非典型抑郁或難治性抑郁有效。

3.1.3 鎮(zhèn)靜劑 主要針對焦慮、激惹和睡眠障礙的治療，分為：苯二氮卓類藥物（BZDs）及褪黑激素。

BZDs根據(jù)半衰期長短可分為三類：分別是長效（如地西泮、氯硝西泮）、中效（如阿普唑侖）及短效（如咪達唑侖）。短效制劑多用于入睡困難，而長效制劑則適用于焦慮、激惹和失眠的維持治療。服藥時除了需注意有無頭暈、共濟失調、記憶障礙、呼吸抑制、成癮等不良反應外，還需注意可能出現(xiàn)的撤藥綜合癥。

Dowling GA等通過研究證實，褪黑素聯(lián)合亮光治療較單純亮光治療晝夜節(jié)律破壞患者效果顯著，患者白天睡眠減少，活動增加，晝夜節(jié)律幅度增大，夜間睡眠增加。

3.1.4 促認知藥 臨床試驗證實膽堿酯酶抑制劑（AChEI）（如多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏）和NMDA受體拮抗劑（如美金剛）等對改善AD患者的NPS有益。AChEI應小劑量開始，緩慢加量，注意有無膽堿能亢進等不良反應。

3.2 非藥物治療

非藥物治療AD患者NPS同樣被證實療效確切。通過環(huán)境和潛在的醫(yī)療手段可以有助于減輕患者的精神行為癥狀。例如，音樂可以減少洗浴過程中的激越，激活淡漠患者的聽覺，鼓勵鍛煉和散步、玩賞動物可以減輕抑郁，遠離或減少可能引起患者焦慮和激越的原因，分散注意、反復指導或鍛煉可使之改善，芳香治療、光療法可以改善睡眠障礙等。然而，類似的研究僅在小樣本人群中開展，且持續(xù)時間較短，療效觀察也非常有限。大型隨機試驗發(fā)現(xiàn)，通過對照料者進行相關護理培訓，可以明顯改善AD患者的行為癥狀。

總之，關注AD患者不僅限于認知功能及語言能力方面，還應包括患者的精神和行為癥狀。早期發(fā)現(xiàn)、干預NPS，采取適當?shù)闹委?，雖然不能使認知功能減退逆轉，但也能維持和改善患者的日常生活能力，從而對患者的生活治療進行提高，式家庭和社會的負擔減輕。

[1]C.G.Lyketsos,O.Lopez,B.Jones,et al,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study[J].JAMA,2002,288:1475-1483.

[2]Y.E.Geda,R.O.Roberts,D.S.Knopman,et al.,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and normal cognitive aging:population-based study[J].,Arch Gen Psychiatry,2008,65:1193-1198.

[3]D.V.Moretti,G.B.Frisoni,C.Fracassi,et al.,MCI patients'EEGs show group differences between those who progress and those who do not progress to AD[J].,eurobiol Aging,2011,32:563-571.

[4]Forstl H.Bums A,Levy R,et al.Neuropathological correlates of behaviaural disturbance in confirmed Alzheimer's disease[J].Br J Psychiat,1993,163:364-368.

[5]C.Tunnard,D.Whitehead,C.Hurt,et al.Apathy and cortical atrophu in Alzheimer's disease[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26:741-748.

[6]G.Meynen,U.A.Unmehopa,M.A.Hofman,et al,Relation between corticotropinreleasing hormone neuron number in the hypothalamic paraventricular nucleus and depressive state in Alzheimer's disease,Neuroendocrinology,2007,85:37-44.