胡永生 劉升凡 楊宏志

1.瑞金市人民醫(yī)院傳染病科，瑞金 342500；2.廣州市中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院中醫(yī)科，廣州 510630

乙型肝炎肝硬化合并感染的病原學(xué)以細菌為主，真菌少見，新型隱球菌性腦膜炎的發(fā)生率更低，但誤診率較高[1]，有時雖能作出診斷并進行及時治療，但往往因合并多種基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致病情危重，療效欠佳，甚至導(dǎo)致死亡[2-4]。本病治療周期較長，治愈或好轉(zhuǎn)率低，治療比較棘手[5]。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合治療1例肝炎肝硬化合并新型隱球菌性腦膜炎患者，取得了滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，39歲，因反復(fù)腹脹、乏力、尿黃、目黃3年余，加重1周于2012年8月31日入院，患者5年前診斷為“慢性乙型重型肝炎”，曾在本院治療后好轉(zhuǎn)。近3年來患者反復(fù)腹脹、乏力、納差，伴目黃尿黃，期間曾合并有腹水，經(jīng)診斷為肝炎肝硬化，乙型（失代償期），而入本科住院治療，后癥狀緩解出院，1年前給予阿德福韋酯片聯(lián)合拉米夫定片抗病毒治療，復(fù)查乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）＜500 copies/ml（＜500 copies/ml為陰性）。 近 1 周患者因上述癥狀復(fù)發(fā)并加重而再次入院。否認既往有心、腦、腎等臟器嚴重疾病史。體格檢查：發(fā)育正常、神志清楚、營養(yǎng)不良Ⅱ度，呈慢性肝病容，面色晦暗略黃，肝掌征陽性，頸胸前可見散在蜘蛛痣，鞏膜輕度黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射存在；心肺未見異常，腹部稍膨隆，右上腹肝區(qū)輕壓痛，莫菲征陰性，肝臟未觸及，脾臟觸及不滿意，肝區(qū)叩擊痛陽性，移動性濁音弱陽性，雙下肢無明顯水腫。

入院后進行實驗室檢查，血常規(guī)示白細胞（WBC）：3.17×109/L，紅細胞（RBC）：3.12×1012/L，血紅蛋白（Hb）：97 g/L，血小板（PLT）：70×109/L，中性細胞（NEU）比例：76.41%，淋巴細胞（LYM）比例：11.82%，單核細胞（MON）比例：10.50%，血凝四項示凝血酶原時間（PT）：16.70 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）：1.32，部分凝血酶原時間（APTT）：30.30 s，纖維蛋白原（FIB）：2.61 g/L，凝血酶時間（TT）：17.60 s。 肝功能及其他生化指標(biāo)示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：32 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：22 U/L，堿性磷酸酶（ALP）：69 U/L，谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）：118 U/L，總膽紅素（TBIL）：49.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）：20.0 μmol/L，總蛋白（TP）：55.0 g/L，白蛋白（ALB）：29.9 g/L，膽堿酯酶（CHE）：2403 U/L，血氨：47.0 μmol/L，空腹血糖（GLU）：4.8 mmol/L，K+：4.08 mmol/L，Na+：133.7 mmol/L，Cl-：100.9 mmol/L，Ca2+：2.15 mmol/L，尿素氮（BUN）：6.0 mmol/L，肌酐（Cr）：114 μmol/L，尿酸（UR）：420 μmol/L，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性，乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）陰性，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性，乙型肝炎e抗體（抗-HBe）陰性，乙型肝炎核心抗體（抗-HBc）陽性，HBV-DNA＜500 copies/ml，甲胎蛋白（AFP）：12.2 ng/L，癌胚抗原（CEA）：6.54 ng/L。

B超示肝硬化腹水，膽囊壁水腫，脾腫大，雙腎及輸尿管、膀胱、前列腺未見異常；胸片示未見明顯異常。

入院診斷：肝炎肝硬化，乙型（失代償期）并腹水，患者入院后第3天早上起出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，體溫為38℃左右，同時感頭痛、項背酸痛、乏力，無咳嗽、胸痛、惡心、嘔吐表現(xiàn)，患者自訴為前1 d晚上受涼所致，未引起重視，自行給予復(fù)方對乙酰氨基酚片0.3 g/次，口服，3次/d，當(dāng)天發(fā)熱漸退，汗出，頭痛緩解后停藥，至第4天患者又出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38.5℃，伴微出汗，頭痛明顯，項背酸痛、精神差、乏力，無惡心、嘔吐癥狀，查體頸項稍抵抗，克氏征陽性，巴彬斯基征陰性。經(jīng)進一步追問病史，患者訴入院前近1個月來有間歇性頭痛癥狀。檢查頭顱MRI示：雙側(cè)腦窒旁、半卵圓中心、雙側(cè)額頂葉皮層下及右側(cè)小腦見多發(fā)性斑片狀、斑點狀，長T1長T2異常信號，邊界模糊，F(xiàn)LAIR序列為高信號，DWI序列為等信號，增強掃描部分病灶及腦膜廣泛性強化，腦室系統(tǒng)、腦溝裂正常，中心結(jié)構(gòu)居中，考慮感染性病變；腰椎穿刺術(shù)示：腦壓大致正常，腦脊液淡黃、清亮透明，潘氏蛋白定性陽性，蛋白：0.8 g/L，WBC：75×106/L，葡萄糖：2.15 mmol/L，氯化物：112.7 mmol/L，墨汁染色找到新型隱球菌，結(jié)核抗體陰性，腦脊液涂片未找到抗酸桿菌，血培養(yǎng)未見生長細菌。

2 治療方法

患者被確診為肝炎肝硬化，乙型（失代償期）合并新型隱球菌性腦膜炎。給予抗感染、保肝及繼續(xù)抗病毒治療，并進行對癥處理。以頭孢噻肟鈉針4.0 g/次，加入靜脈點滴，2次/d；門冬氨酸鉀鎂針4.0 g/次+維生素B6針0.2 g/次，加入靜脈點滴，1次/d；還原性谷胱甘肽針1.8 g/次，加入靜脈點滴，1次/d；奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，口服，2次/d；安體舒通片80 mg，口服，1 次/d；呋塞米片 40 mg/次，口服，1 次/d，；繼續(xù)口服阿德福韋酯片10 mg/次，聯(lián)合拉米夫定片0.1 g/次，1次/d；并在前治療基礎(chǔ)上加用氟康唑注射液（大扶康）400 mg/次，靜脈點滴，1次/d；胸腺肽注射液160 mg/次，靜脈點滴，1次/d，以調(diào)節(jié)免疫功能，同時給予甘露醇降顱壓，適時停用抗生素，間斷輸注血漿或白蛋白注射液等支持療法、對癥處理。

中醫(yī)根據(jù)患者頭痛、惡寒、發(fā)熱、微出汗、頸項強直，伴乏力、目黃尿黃、大便略干結(jié)，舌暗紅、苔白、脈弦。結(jié)合患者肝硬化表現(xiàn)，四診合參，患者病機為鼓脹（水鼓）基礎(chǔ)上內(nèi)蘊濕熱、痰瘀互結(jié)，又外感風(fēng)寒，上擾腦絡(luò)致經(jīng)絡(luò)失濡，營衛(wèi)不和，正虛邪實。辨證為內(nèi)蘊濕熱、痰瘀互結(jié)兼?zhèn)柌“Y，正虛邪實。治則為清下消補四法，兼解肌祛風(fēng)、生津舒經(jīng)為主。組方以清下消補方與桂枝加葛根湯為主加減：大黃10 g、茵陳 15 g、梔子 10 g、皂刺 10 g、龜板（先煎）10 g、鱉甲（先煎）10 g、海藻 20 g、白花蛇舌草 20 g、丹參 15 g、郁金 10 g、法夏 12 g、白術(shù) 10 g、加用葛根 15 g、桂枝 10 g、白芍 10 g、荊芥10 g、防風(fēng)10 g、羌活10 g、生姜 3片、大棗 5枚，水煎服，1劑/d。臨床上隨證變化加減運用，服藥90余劑，經(jīng)以上中西醫(yī)結(jié)合治療，患者病情穩(wěn)定，頭痛、惡寒、發(fā)熱、頸項強直癥狀漸消失，腹脹、乏力、黃疸等癥狀亦有緩解。至2012 年 12 月 10 日復(fù)查血常規(guī)，WBC：8.56×109/L，RBC：3.93×1012/L，Hb：104 g/L，PLT：95×109/L，NEU：61.30%，LYM：25.20%，MON：12.30%；肝功能 ALT：10 U/L，AST：13 U/L，GGT：84 U/L，TBIL：18.7 μmol/L，DBIL：7.6 μmol/L，TP：62.0 g/L，ALB：32.6 g/L，CHE：4053 U/L，血氨：42.0 μmol/L，腎功能正常；腰椎穿刺術(shù)示腦壓正常，腦脊液墨汁染色未找到隱球菌，生化檢查大致正常。復(fù)查頭顱MRI示病灶大部分吸收好轉(zhuǎn)。出院后患者無明顯不適癥狀，現(xiàn)門診繼續(xù)隨訪治療中。

3 討論

在肝炎肝硬化失代償期，由于肝功能減退，免疫功能低下，容易發(fā)生多種并發(fā)癥，合并感染的病原菌以細菌為主，真菌少見，新型隱球菌性腦膜炎的發(fā)生率更低，主要癥狀為間歇性頭痛、發(fā)熱，嚴重者意識障礙，少數(shù)患者可出現(xiàn)眼底的病變[1]。據(jù)報道，其發(fā)生原因可能為：①肝臟單核吞噬細胞系統(tǒng)庫普弗細胞，吞噬解毒功能減退；②隱球菌通過門-體靜脈交通入體循環(huán)，侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)；③HBV感染對肝細胞直接損害，導(dǎo)致細胞體液免疫功能降低；④應(yīng)用大劑量廣譜抗生素，造成機體菌群失調(diào)，容易并發(fā)真菌感染[3-6]。該病起病緩慢，初發(fā)癥狀不明顯，早期誤診率達90%，死亡率和嚴重病殘率分別為25%～60%和＞20%[7]。就本病例而言，患者有長期乙型肝炎肝硬化病史，肝炎肝硬化（失代償期）診斷明確，而腦脊液中發(fā)現(xiàn)新型隱球菌是最可靠的診斷依據(jù)。早期頭顱MRI檢查對確定病變部位、病灶觀察，早期診斷及鑒別診斷具有重要價值[8]，本例患者的MRI表現(xiàn)為疾病的診斷提供了較好的佐證。對于本病的治療，一是早期診斷、早期治療，可取得良好效果；二是合理的用藥，如采用抗真菌藥物。目前隱球菌性腦膜炎的首選治療方案是二性霉素B聯(lián)合氟尿嘧啶，但這兩種藥物都有一定的肝損害及造成外周血細胞破壞等不良反應(yīng)，嚴重者可導(dǎo)致肝功能衰竭[9]。而本例患者本身存在肝損害，選用二性霉素B不宜，因此選用氟康唑注射液（大扶康）聯(lián)合中醫(yī)藥治療，不失為一項較好的選擇。氟康唑為三唑抗真菌藥，組織穿透性好，低毒，在腦中分布比較好，是治療隱球菌性腦膜炎安全有效的藥物之一[10]；中醫(yī)治療方面，由于本例患者有乙型肝炎肝硬化之基礎(chǔ)，楊宏志等[11]結(jié)合古代醫(yī)學(xué)論述及現(xiàn)代肝病認識，認為乙型肝炎肝硬化的基本病機為“濕熱疫毒、瘀熱、痰結(jié)、虛”，創(chuàng)立了清下消補法組方，符合乙型肝炎肝硬化基本病機和病證特點，具有良好的退黃效果；本研究認為本例“隱球菌性腦膜炎”初期屬頭痛病的范疇，與傷寒太陽病證相似，認為患者正虛邪實兼感受風(fēng)寒外束，上擾腦絡(luò)，營衛(wèi)不和，經(jīng)絡(luò)失濡；由于外感邪毒，加之正氣不足，不能抵御外邪而發(fā)病。因此，以清下消補四法合解肌祛風(fēng)、生津舒經(jīng)為治法組方，具有較好的療效。方中大黃具有通腑降濁以通清竅、活血化瘀、清導(dǎo)濕熱的作用，現(xiàn)代藥理研究證明大黃具有保肝利膽、抗脂質(zhì)過氧化、抗肝纖維化作用，同時具有抗菌消炎、降膽紅素、消除血氨、消除腸道內(nèi)毒素、減輕肝臟負擔(dān)的功能；皂角刺與鱉甲、龜板配伍，具有軟堅散結(jié)、滋腎陰而充腦髓作用；海藻具有軟堅散結(jié)、化痰利水作用；茵陳、梔子、白花蛇舌草清除濕熱；丹參、郁金活血化瘀、利膽退黃；法夏、白術(shù)具有化濕祛痰、防苦寒傷脾胃、固護胃本的作用；根據(jù)傷寒論第14條所述：“太陽病，項背強幾幾，反汗出惡風(fēng)者，桂枝加葛根湯主之”。由于患者正虛邪實兼外感傷寒太陽病證，因此，采用中西醫(yī)綜合治療，諸藥共奏，扶正祛邪，既有良好的退黃效果，又有調(diào)和營衛(wèi)、解肌、濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)之效，而使患者免疫平衡，病情穩(wěn)定。值得注意的是，在臨床辨證施治中，應(yīng)以清下消補方合桂枝加葛根湯靈活變通，而不以一方或一法囊括全部臨床情況，這也符合中醫(yī)辨證論治的精髓。

[1]宮嫚，李筠.乙型肝炎肝硬化合并新型隱球菌性腦膜炎18例分析[J].臨床薈萃，2010，25（1）：62-63.

[2]楊華，艾琳.肝硬化合并新型隱球菌性腦膜炎1例誤診分析[J].中國實用內(nèi)科雜志，1997，17（12）：753.

[3]楊冬華，范子榮，關(guān)作訓(xùn).晚期肝硬化并急性新型隱球菌性腦膜炎1例[J].臨床內(nèi)科雜志，1995，12（5）：附頁 1.

[4]蔡潔，閔賢.肝硬化活動期合并新型隱球菌性腦膜炎1例[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報·自然科學(xué)版，2001，21（3）：248.

[5]李超賢，趙偉.中西醫(yī)結(jié)合治療隱球菌性腦膜炎1例[J].陜西中醫(yī)，2009，30（11）：1543.

[6] 周倫.骨科手術(shù)后抗感染治療體會[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15（3）：544.

[7]廖萬青，姚志榮，顧菊林，等.隱球菌性腦膜炎的診斷與治療[J].傳染病信息，2000，13（2）：86.

[8]汪文勝，李松濤，陳新堅，等.新型隱球菌性腦膜炎的MRI表現(xiàn)[J].影像診斷與介入放射學(xué)，2007，16（4）：150-152.

[9]朱利平，金茜，李謙，等.乙型肝炎肝硬化合并新型隱球菌性腦膜炎1 例[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88（27）：1943-1944.

[10]高楠，許春舫，陳衛(wèi)昌.肝硬化合并新型隱球菌性腦膜炎1例[J].中華消化雜志，2006，26（11）：787.

[11]楊宏志，李春濤，王擁澤，等.清下消補法組方對乙型肝炎肝硬化預(yù)后因素影響的臨床觀察[J].中藥材，2003，26（11）：841-843.