王 勤 于俊民 張小波 姜 文 王慧冬 王凌云 曹濱冬

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病1 科，黑龍江哈爾濱 150001

中醫(yī)藥在缺血性心臟病的治療方面療效肯定，可改善患者癥狀，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥單體、方劑及中成藥具有促進(jìn)血管新生作用，對(duì)中醫(yī)藥促進(jìn)缺血心肌血管新生機(jī)制的研究目前成為關(guān)注的熱點(diǎn)[1]。在對(duì)其機(jī)制的探討中，眾多學(xué)者對(duì)影響血管新生的相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行了大量研究，從分子水平為冠心病心肌缺血中藥治療提供了依據(jù)。

1 冠心病的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)認(rèn)為“氣血互根、脈為血之府”，“脈”可理解成解剖學(xué)中較大的血管，脈絡(luò)則與中小血管、微循環(huán)基本相同。冠心病的發(fā)生為心之絡(luò)脈瘀阻亦或心之絡(luò)脈絀急所致[2]，心氣虛乏，絡(luò)脈瘀阻可致心絡(luò)瘀塞引起真心痛發(fā)作，即急性心肌梗死（AMI）。冠心病為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣虛血瘀貫穿疾病的不同病理階段[3]，因此，益氣活血、去瘀生新是中藥治療冠心病的方法。“生新”代表新的血液，同時(shí)也可以解釋為血管的再生[4]。血管新生是指在缺血心肌已有的血管床上，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)芽長(zhǎng)出新支，形成血管網(wǎng)[5]。血管新生與中醫(yī)學(xué)“生脈”理論相關(guān)聯(lián)，中醫(yī)“生脈”理論包括三層含義：一是血管管腔增粗，血流量增加；二是處于關(guān)閉狀態(tài)的血管出現(xiàn)再通現(xiàn)象；三是生成新的血管[6]。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中關(guān)于“生脈”、“生血”、“生肌”等方面的論述，為中藥促進(jìn)血管新生奠定了理論基礎(chǔ)。

2 中藥與血管新生

目前在中藥促血管新生作用研究中，中藥及中藥單體包括丹參、白藜蘆醇、人參皂苷、西洋參莖葉總皂苷、葛根素、川芎嗪等，方劑與中成藥包括當(dāng)歸補(bǔ)血湯、保心湯、溫養(yǎng)益心方、芪參益氣浸膏、芪丹通脈片等。血管新生是一個(gè)較為復(fù)雜的、程序化的級(jí)聯(lián)事件[7]，包括活化內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放蛋白酶，蛋白酶溶解血管基底膜，從而使內(nèi)皮細(xì)胞侵入周圍組織，形成血管萌芽，萌芽增殖與內(nèi)皮細(xì)胞分化形成管腔，而在此過(guò)程中細(xì)胞因子起到了重要的作用，目前證實(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）等20多種細(xì)胞因子參與了血管新生的調(diào)控。

3 細(xì)胞因子在血管新生中的作用

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥能夠通過(guò)調(diào)控VEGF、bFGF水平而影響血管新生，另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PDGF-B 能通過(guò)誘導(dǎo)血管周細(xì)胞聚集，促進(jìn)血管成熟，對(duì)維持有功能的血管有重要的意義[8]。在體外研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β1具有促血管生成的作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，增加纖維蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)形成，是體內(nèi)血管生成的重要因素之一[9]。目前研究認(rèn)為VEGF 和bFGF是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最為有效的促血管因子[10]。

4 中藥治療與VEGF

4.1 VEGF

VEGF 又稱血管通透性因子（vascular permeability factor，VPF）或血管調(diào)理素（vasculotropin），是一組功能強(qiáng)大且能產(chǎn)生多種效應(yīng)的細(xì)胞因子[11]。VEGF 活性為組胺的5 000倍[7]，能夠增強(qiáng)血管的通透性從而誘導(dǎo)新血管的形成。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 以及胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）等，具有調(diào)解大量血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、存活、分化和細(xì)胞間通訊等作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，缺氧是刺激VEGF 過(guò)度表達(dá)的作用因素之一[7]。

4.2 中藥對(duì)VEGF的影響

人參皂苷Rg1（Ginsenoside-Rg1）作為人參提取物中的一種重要皂苷成分，在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)血管新生[12]。尹慧秋等[12]通過(guò)建立大鼠心肌梗死模型及模擬人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞低氧狀態(tài)方法，證實(shí)人參皂苷Rg1 誘導(dǎo)血管新生與較高的VEGF表達(dá)水平有關(guān)，并且是通過(guò)激活PI3K/AKT 和抑制p38MAP 途徑發(fā)揮作用的。

丹酚酸B（Bsalvianolic acid B）為丹參有效成分之一，He等[13]證實(shí)丹酚酸B 能夠增加梗死周邊區(qū)以及左心室非梗死區(qū)VEGF 相對(duì)高表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)作用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示川芎嗪（Tetramethylpyrazine）注射液可提高大鼠梗死心肌VEGF、PDGF-β等細(xì)胞因子水平，梗死周邊區(qū)毛細(xì)血管數(shù)（MVC）及毛細(xì)血管密度（MVD）較對(duì)照組出現(xiàn)明顯增加趨勢(shì)，推測(cè)其促進(jìn)或誘導(dǎo)缺血心肌血管新生作用可能通過(guò)促進(jìn)VEGF等相關(guān)細(xì)胞因子而發(fā)揮效用[14]。

巴戟天糖鏈（MOO）是巴戟天醇的主要有效成分，楊景柯等[15]研究發(fā)現(xiàn)MOO 具有促進(jìn)AMI后大鼠缺血心肌血管新生作用，機(jī)制可能是通過(guò)增加梗死周邊區(qū)VEGF表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

葛根素（puerarin）為傳統(tǒng)中藥葛根中的主要有效成分，張淑娟等[16]證實(shí)其能夠促進(jìn)缺血心肌血管新生，且血管的新生程度與VEGF mRNA表達(dá)水平大體上保持一致，提示其促進(jìn)血管新生的作用與增加VEGF mRNA表達(dá)相關(guān)。

舒脈湯含由黃芪、三七、水蛭、丹參等七種組成成分，是治療缺血性心肌病傳統(tǒng)中藥之一，已證實(shí)該藥能使AMI大鼠梗死周邊區(qū)MVD 增加，心肌VEGF 蛋白表達(dá)量增高，并證實(shí)該藥促進(jìn)血管新生作用是通過(guò)PI3K/AKT 信號(hào)通路產(chǎn)生作用的[17]。

5 中藥治療與bFGF

5.1 bFGF

bFGF是目前研究最多、生物效應(yīng)最強(qiáng)、作用最廣泛的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）之一[18]，在體內(nèi)和體外均能明顯促進(jìn)新生血管形成[19]。bFGF 與FGF 受體（FGFR）結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、Ras/Raf/MEK/ERK、蛋白酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase， PI3K）等通路[19]。bFGF 能夠趨化血管內(nèi)膜的各類細(xì)胞[19]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖遷移[20]，促進(jìn)外溶酶原激活物和膠原酶分泌，加速損傷部位的細(xì)胞外基質(zhì)部分溶解，使毛細(xì)血管長(zhǎng)入細(xì)胞外基質(zhì)，拮抗心肌損傷，并且可促進(jìn)一氧化氮（NO）產(chǎn)生。NO 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、抑制凋亡，為血管新生早期一種重要的血管生成介質(zhì)[13]。

5.2 中藥對(duì)bFGF的影響

芪丹液由黃芪、丹參等六味益氣活血藥物組成，已證實(shí)丹參能促進(jìn)一些器官黏膜的細(xì)胞再生和組織修復(fù)，同時(shí)可以消除陳舊性的瘢痕疙瘩，對(duì)缺氧所致的心肌損傷也具有一定的保護(hù)作用[21]。殷惠軍等[22]發(fā)現(xiàn)芪丹液能夠上調(diào)心肌梗死大鼠促血管新生因子VEGF、bFGF 基因及蛋白的表達(dá)，14 d MVD 較7d時(shí)顯著增高，表明芪丹液可以將VEGF、bFGF水平維持較長(zhǎng)時(shí)間，有易于側(cè)支循環(huán)形成。

西洋參莖葉總皂苷（PQS）由西洋參莖葉中提取，王承龍等[23]通過(guò)觀察不同PQS 劑量組VEGF 和bFGF表達(dá)的情況得出結(jié)論：PQS 可促進(jìn)大鼠AMI后缺血心肌內(nèi)源性VEGF 和bFGF 合成和分泌，從而促進(jìn)心肌血管新生，血管密度增加，改善心肌微循環(huán)。

雙龍丸為蜈蚣和全蝎等蟲(chóng)類按比例組成的中藥配方，具有破瘀散結(jié)的作用。楊祖福等[24]觀察到大劑量和小劑量組較同時(shí)期心肌梗死組新生血管數(shù)顯著增加，表明雙龍丸具有促進(jìn)血管新生的作用，并推測(cè)大劑量雙龍丸對(duì)VEGF、bFGF的分泌及其基因轉(zhuǎn)錄水平都有一定的上調(diào)作用。

侯仙明等[25]通過(guò)給予AMI大鼠和血生絡(luò)方3周治療，發(fā)現(xiàn)該藥物能夠使血清及心肌組織中bFGF 和bFGF mRNA表達(dá)增加，有利于大鼠心肌缺血區(qū)血管新生。

6 展望

心肌梗死后心肌缺血，損傷的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變，隨時(shí)間推移導(dǎo)致心室重塑，加重心肌纖維化，促血管新生治療可以在不同程度上減小梗死面積，從而改善心功能。細(xì)胞因子在中藥促血管新生過(guò)程中具有重要的調(diào)控作用，尤其中藥對(duì)VEGF、bFGF表達(dá)可產(chǎn)生一定的影響，已知某些中藥能夠激活PI3K/AKT 通路，但中藥對(duì)VEGF、bFGF 與相應(yīng)受體結(jié)合后，下游轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑機(jī)制的影響研究仍在進(jìn)行中，已有學(xué)者證實(shí)可能存在其他信號(hào)通路和下游介質(zhì)參與纖維化損傷[13]。

中藥方劑與中成藥的成分較為復(fù)雜，主要為大分子化合物的混合物，其促進(jìn)細(xì)胞因子表達(dá)的確切成分研究仍處在探索階段，如何將有效成分進(jìn)行提純并深入研究中藥單體作用及其機(jī)制尚在進(jìn)一步的探索中。

[1]于俊民，鞠禮，王慧冬，等.中藥促缺血心肌血管新生機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（20）：3978-3980.

[2]吳以嶺.“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)疾病”新概念及其治療探討[J].疑難病雜志，2005，4（5）：285-287.

[3]韓麗華，王振濤，索紅亮，等.益氣活血方促心梗后大鼠缺血心肌血管新生及對(duì)VEGF-B表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（4）：263-265.

[4]陳衛(wèi)星，吉中強(qiáng)，紀(jì)文巖.活血化瘀中藥與冠心病血管新生[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，12（5）：135-136.

[5]王培利，雷燕，陳可冀.血管新生—治療心血管疾病的心策略[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（2）：173-175.

[6]武相，陳曉虎.中醫(yī)藥促冠心病缺血心肌血管新生的最新研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20（13）：1689-1690.

[7]商瑋.整合素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在血管新生中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2008，21（8）：881-884.

[8]王勇，黃從新，程勁松，等.缺血預(yù)處理對(duì)大鼠血管生長(zhǎng)物質(zhì)表達(dá)及新生動(dòng)脈形成的影響[J].中華心血管病雜志，2010，38（9）：819-822.

[9]王峰，石蕊，趙琳.TGF-β1、VEGF 在兔角膜縫線后新生血管形成中的表達(dá)及及意義[J].眼科新進(jìn)展，2008，28（2）：96-99.

[10]徐杰.堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管再生的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24（24）： 4317-4318.

[11]Senger DR，Vande Water L，Brown LF，et al.Vascular permeability factor（VPF，VEGF） intumorbiology[J].CancerMetastasisRev，1993，12：303-324.

[12]Yin Huiqiu，Zhaoqiang Liu，F(xiàn)uhai Li，et al.Ginsenoside-Rg1 enhances angiogenesis and ameliorates ventricular remodeling in a rat model of myocardial infarction[J].J Mol Med，2011，89：363-375.

[13]He HB，Yang XZ，Shi MQ，et al.Comparison of cardioprotective effects of salvianolic acid B and benazepril on large myocardial infarction in rats[J].Pharmacological Reports，2008，60：369-381.

[14]王振濤，韓麗華，朱明軍，等.川芎嗪注射液促心梗后大鼠缺血心肌血管新生作用及對(duì)相關(guān)生長(zhǎng)因子影響的研究[J].遼寧中醫(yī)藥雜志，2006，33（7）：888-890.

[15]楊景柯，馮國(guó)清，于爽，等.巴戟天醇提取物促大鼠缺血心肌治療性血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（3）：367-371.

[16]張淑娟，王振濤，韓麗華，等.葛根素注射液對(duì)心肌梗塞后大鼠缺血心肌血管新生及VEGF mRNA表達(dá)的影響研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2011，22（2）：391-392.

[17]Huiqiu Yin，Jidong Zhang，Haiqing Lin，et al.Effect of traditional Chinese medicine shu-mai-tang on angiogenesis，arteriogenesis and cardiac function in rats with myocardial ischemia [J].Phytother Res，2009，23：92-98.

[18]張秋雁，蘇劍峰，王權(quán)禮，等.血府逐瘀湯超微飲片和傳統(tǒng)飲片對(duì)急性心肌缺血大鼠缺血心肌血管新生及bFGF、ANG-1表達(dá)影響的比較研究[J].中醫(yī)研究，2010，23（11）：21-24.

[19]伊海英，孫曉艷，付小兵，等.堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，33（6）：776-778.

[20]崔焱.護(hù)理學(xué)基礎(chǔ)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：156-162.

[21]杜武勛，朱明丹，馮利民，等.芪參益氣滴丸干預(yù)急性心肌梗死后早期心室重構(gòu)的臨床研究[J].中國(guó)循證血管醫(yī)學(xué)雜志，2008，1（1）：41-43.

[22]殷惠軍，劉穎，蔣躍絨，等.芪丹液促進(jìn)大鼠急性心肌梗死后心肌血管新生的機(jī)理研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（9）：807-812.

[23]王承龍，史大卓，殷惠軍，等.西洋參莖葉總皂苷對(duì)急性心肌梗死大鼠心肌VEGF、bFGF表達(dá)及血管新生的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，20（4）：331-334.

[24]楊祖福，胡婉英，秦志強(qiáng)，等.雙龍丸對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死血管新生的影響與分子學(xué)機(jī)制[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2003，9（5）：293-295.

[25]侯仙明，王亞利，方敬，等.和血生絡(luò)方對(duì)心肌梗死大鼠堿性成纖維生長(zhǎng)因子的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，1（31）： 84-86.