武德梅 陳 超 胡安梅 劉袁穎 魏俊麗 李哲賢 趙修振 邢建華

(中國石油中心醫(yī)院保健與老年醫(yī)學(xué)科，河北 廊坊 065000)

冠心病患者血清生長分化因子－15、腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白水平的變化

武德梅 陳 超1胡安梅 劉袁穎 魏俊麗 李哲賢 趙修振 邢建華

(中國石油中心醫(yī)院保健與老年醫(yī)學(xué)科，河北 廊坊 065000)

目的觀察冠心病(CHD)患者血清生長分化因子-15(GDF-15)、腦鈉肽(BNP)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的變化并探討其與CHD不同類型的關(guān)系。方法選擇經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的CHD患者150例，其中穩(wěn)定型心絞痛(SAP)50例，不穩(wěn)定心絞痛(UAP)50例，急性心肌梗死(AMI)50例，健康對照者148名，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)測定血GDF-15水平、BNP水平，采用散射比濁法測定hs-CRP水平。結(jié)果CHD組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平較對照組均顯著增高(P＜0.001)。AMI組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平最高(P＜0.01)，UAP組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平高于SAP組和健康對照組(P＜0.01)，SAP組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平高于健康對照組(P＜0.01)。相關(guān)分析顯示GDF-15與BNP、GDF-15與hs-CRP以及BNP與hs-CRP均呈正相關(guān)性(r=0.558、r=0.545、r=0.579，P＜0.01)。結(jié)論血GDF-15、BNP和hs-CRP水平隨CHD類型的不同而變化，說明GDF-15、BNP和hs-CRP可能在CHD的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。

冠心病;生長分化因子-15;腦鈉肽;超敏C反應(yīng)蛋白

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是冠心病(CHD)的病理基礎(chǔ)，炎癥在AS的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用〔1〕。生長分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的成員之一〔2〕，主要參與調(diào)節(jié)器官生長、分化及組織修復(fù)等多種生物學(xué)過程〔3〕，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長等生物學(xué)作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與心血管疾病相關(guān)，并發(fā)揮保護(hù)性作用〔4，5〕。腦鈉肽(BNP)具有較強(qiáng)的利鈉、利尿、擴(kuò)血管、抑制交感神經(jīng)活性和拮抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)從而調(diào)節(jié)體液和血壓的作用。血清C反應(yīng)蛋白(CRP)介導(dǎo)的補(bǔ)體激活在早期AS中具有重要作用〔6〕。本文主要探討血清GDF-15、BNP、hs-CRP水平變化在CHD中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2010年11月至2011年11月在我院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的150例CHD患者，其中穩(wěn)定型心絞痛(SAP)50例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)50例，急性心肌梗死(AMI)50例。CHD分型基于1979年國際心肌病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織缺血性心臟病的診斷和命名標(biāo)準(zhǔn)。其中男100例、女50例，年齡42～85歲，平均(61±10)歲;全部患者除外各種急慢性感染、創(chuàng)傷、腫瘤、風(fēng)濕等疾病及嚴(yán)重的肝腎功能異常。另選擇我院體檢正常人148名，男88名、女60名，年齡30～83歲，平均(57±10)歲，作為健康對照組。各組間基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

1.2 方法 住院患者入院后第二天清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml，門診健康查體者抽取當(dāng)天清晨空腹肘靜脈血3 ml。自然靜置1 h后3 000 r/min離心15 min，收集血清置于－20℃冰箱保存待測。血清GDF-15水平采用ELISA法測定，試劑盒購自上海繼錦化學(xué)科技有限公司，使用美國全自動(dòng)酶標(biāo)儀進(jìn)行標(biāo)測。采用美國博適公司(Biosite)提供的Triage@免疫熒光檢測儀檢測血BNP水平。血清hs-CRP濃度采用芬蘭Orion Diagnostica公司生產(chǎn)的hs-CRP微粒子增強(qiáng)透射免疫分析試劑盒檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件處理。計(jì)量資料采用±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)，多組間差異性比較用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，組間率的比較采用 χ2檢驗(yàn)，采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 各組血清GDF-15、BNP、hs-CRP水平比較 CHD組血清GDF-15、BNP和 hs-CRP水平較對照組均顯著增高(P＜0.001)。AMI組血清 GDF-15、BNP和hs-CRP水平最高(P＜0.01)，UAP組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平高于SAP組和健康對照組(P＜0.01)，SAP組血清GDF-15、BNP和hs-CRP水平高于健康對照組(P＜0.01)。見表2。

表1 各組基線臨床資料比較(n)

表2 各組GDF-15、BNP、hs-CRP水平比較(±s)

表2 各組GDF-15、BNP、hs-CRP水平比較(±s)

與UAP組、SAP組、對照組比較:1)P＜0.01;與SAP組、對照組比較:2)P＜0.01;與對照組比較:3)P＜0.01

組別 n GDF-15(pg/ml) BNP(pg/ml)hs-CRP(mg/L)CHD組 150 2 051.28±982.153) 531±533) 2.27±0.853)148 378.76±228.52 30±12 0.99±0.24 AMI組 50 2 805.95±1 201.311) 678±651) 5.35±0.961)UAP組 50 2 285.06±1 021.052) 421±492) 3.27±0.852)SAP組 50 1 432.52±849.723) 192±303) 1.45±0.853)對照組

2.2 血清GDF-15、BNP、hs-CRP水平相關(guān)性分析 GDF-15與BNP、GDF-15與 hs-CRP以及 BNP與 hs-CRP均呈正相關(guān)性(r=0.558、0.545、0.579，均 P ＜0.01)。

3 討論

在正常的成人體內(nèi)，GDF-15的表達(dá)具有明顯的組織特異性，在胎盤和前列腺中高表達(dá)，在腎臟和胰臟中有可檢測到的表達(dá)，在其他組織和器官(包括心臟)中的表達(dá)量很低或幾乎不表達(dá)〔7〕。有研究發(fā)現(xiàn)，原本在心臟中不表達(dá)的GDF-15基因在多種心血管疾病狀態(tài)下被誘導(dǎo)在心肌細(xì)胞高表達(dá)，如缺血/再灌注損傷、心臟高壓力負(fù)荷、心力衰竭和AS等，證實(shí)了GDF-15是重要的心臟應(yīng)激保護(hù)因子〔8〕。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15還參與CHD的發(fā)生發(fā)展過程，并可能發(fā)揮保護(hù)性作用。GDF-15在AS、心肌缺血、缺氧、梗死等情況下表達(dá)增加，循環(huán)中GDF-15水平增高。

BNP具有利鈉、利尿作用的化合物，主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌。生理狀態(tài)下，心房、心室可以合成和分泌少量的BNP，所以正常人循環(huán)血液中僅有低濃度的BNP，但在病理狀態(tài)下，如心室負(fù)荷及室壁張力增加時(shí)大量BNP在心室，主要是由左心室合成。心力衰竭時(shí)左心室的牽張和心室壁張力的增加對BNP的合成和分泌起主要調(diào)節(jié)作用，且BNP升高的水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔9〕。近年許多觀察資料都支持缺血是BNP釋放的重要刺激因素這一理論〔10〕。研究證明缺血可能是BNP釋放的重要啟動(dòng)因子。

CRP是一種典型的急性時(shí)相蛋白，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，激活凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體凝血、纖溶機(jī)制失衡，增加心血管事件的危險(xiǎn)〔11〕。在正常情況下CRP以微量形式存在于正常人血清中，當(dāng)機(jī)體有急性炎癥、創(chuàng)傷、梗死時(shí)，CRP會(huì)在6～8 h迅速升高，24～48 h達(dá)高峰，系炎性細(xì)胞激活后產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子刺激肝臟合成增加所致〔12〕。另有學(xué)者認(rèn)為CRP不僅是炎癥標(biāo)志物，而且直接參與了炎癥過程本身〔13，14〕，CRP具有抗炎和促炎的雙重作用，可與LDL一起沉積在血管壁，可介導(dǎo)補(bǔ)體激活促使炎癥加劇、AS形成和CHD的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，說明 GDF-15、BNP、hs-CRP均參與了CHD的發(fā)病過程，且與CHD心肌缺血嚴(yán)重程度有關(guān)。UAP患者由于冠脈斑塊不穩(wěn)定而發(fā)生破裂致血小板聚集及血栓形成，使原有心肌缺血惡化，局部心肌收縮抑制，室壁局部張力明顯增加，從而刺激大量 GDF-15、BNP、hs-CRP的合成、分泌及釋放。而AMI患者不但有心肌缺血存在，還有心肌細(xì)胞壞死，致心室功能障礙，同時(shí)發(fā)生心室重塑，這些因素使GDF-15、BNP、hs-CRP分泌進(jìn)一步增加，所以AMI患者血漿GDF-15、BNP、hs-CRP高于UAP患者。SAP患者可由于運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、日?；顒?dòng)等因素致心肌供血不足，局部缺血導(dǎo)致局部心肌收縮力減低、牽拉缺血心肌周圍正常的心肌細(xì)胞，使受牽拉的心肌細(xì)胞合成和分泌GDF-15、BNP、hs-CRP增多。另外，有研究認(rèn)為心肌缺血可以通過某些機(jī)制刺激GDF-15、BNP、hs-CRP分泌起心臟保護(hù)作用，還有研究表明冠心病患者存在明顯的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紊亂，也可影響GDF-15、BNP、hs-CRP的分泌。

綜上所述，GDF-15、BNP、hs-CRP參與了 CHD的發(fā)生、發(fā)展，且隨著患者病變程度加重而水平逐漸升高。檢測CHD患者血漿GDF-15、BNP、hs-CRP水平可能有助于評(píng)價(jià) CHD心肌缺血的嚴(yán)重程度，三者有協(xié)同作用。

1 Taniguchi H，Momiyama Y，Ohmori R，et al.Associations of plasma C-reactive protein levels with the presence and extent of coronary stenosis in patients in patientswith stable coronary artery disease〔J〕.Atherosclerosls，2005;178:173-7.

2 Ago T，Sadoshima J.GDF-15，a cardioprotective TGF-superfamily protein〔J〕.Circ Res，2006;98:294，342-60.

3 Schlittenhardt D，Schober A，Strelau J，etal.Involvementof growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1(GDF-15/MIC-1)in oxLDL-induced apoptosis of human macrophages in vitro and in arteriosclerotic lesions〔J〕.Cell Tissue Res，2004;318:325-33.

4 Xu J，Kimball TR，Lorenz JN，etal.GDF15/MIC-1 functionsasa protective antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation〔J〕.Circ Res，2006;98(3):342-50.

5 Kempf T，EdenM，Strclau J，et al.Transforming growth factor-beta superfamilymember growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury〔J〕.Circ Res，2006;98:351-60.

6 Ridker PM.Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention〔J〕.Circulation，2003;107:363-9.

7 Tan M，Wang Y，Guan K，et al.PTGF-beta，a type beta transforming growth factor(TGF-beta)superfamilymember，is a p53 target gene that inhibits tumor cell growth via TGF-beta signaling pathway〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2000;97(1):109-14.

8 Brown DA，Breit SN，Buring J，et al.Concentration in plasma ofmacrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events inwomen:a nested case-control study〔J〕.Lancet，2002;359(9324):2159-63.

9 Hirata Y，Matsumoto A，Aoyagi T，et al.Measurement of plasmabrain natriuretic peptide level as a guide for cardiac overload〔J〕.Cardiovasc Res，2001;51(3):585-91.

10 Lemos JA，McGuire DK，Drazner MH.B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease〔J〕.Lancet，2003;362(9380):316-22.

11 de FerrantiSD，RifaiN.C-reactive protein and cardiovascular disease:a review of risk prediction and intervention〔J〕.Clin Chim Acta，2002;317:1-15.

12 楊勝利，何秉賢.C反應(yīng)蛋白和冠心病〔J〕.中華心血管病雜志，2001;29:187-8.

13 Blake GJ，Ridker PM.Novel clinicalmarkers of vascular wall inflammation〔J〕.Circ Res，2001;89:763-71.

14 Verma S，Li SH，Badiwala MV，et al.Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein〔J〕.Circulation，2002;105:1890-6.

R541.4

A

1005-9202(2013)12-2753-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.12.008

1 中國石油中心醫(yī)院腎內(nèi)科

武德梅(1976-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病的診療研究。

〔2012-07-14收稿 2012-11-29修回〕

(編輯 徐 杰)