王偉力 張學穎 劉大偉 郭根燕 張曉春 劉 君

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院腫瘤放射治療科，遼寧 沈陽 110032)

心臟劑量學參數(shù)在預測放射性心臟病中的作用

王偉力 張學穎1劉大偉 郭根燕 張曉春1劉 君1

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院腫瘤放射治療科，遼寧 沈陽 110032)

目的分析心臟劑量學參數(shù)與放射性心臟病發(fā)生的關(guān)聯(lián)性。方法回顧性調(diào)查該院2006年10月至2012年12月收治的107例肺癌接受胸部放療患者的病歷資料和放療計劃，在放療計劃系統(tǒng)下勾畫心臟并計算心臟的劑量-體積參數(shù)，分析其對放射性心臟病發(fā)生的影響。結(jié)果全心臟的平均劑量、V劑量或最大劑量與放射性心臟病的關(guān)聯(lián)性均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論全心臟的劑量-體積參數(shù)不是放射性心臟病的理想預測指標。

放射性心臟病;預測指標;劑量-體積參數(shù);肺癌

肺癌是發(fā)病率高，治療效果差，腫瘤特異性死亡率高的惡性腫瘤〔1〕。胸部放射治療是肺癌的重要治療手段，放射性心臟病(RIHD)是胸部放射治療的重要并發(fā)癥，隨著同步放化療的臨床應用和患者生存時間的延長，RIHD發(fā)生率有進一步增加的趨勢〔2，3〕。目前尚無可靠的RIHD預測指標。本研究針對全心臟的劑量學參數(shù)進行研究，以期發(fā)現(xiàn)臨床實用的預測指標。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性調(diào)查我院放療中心收治的肺癌患者的病歷資料。入組標準包括肺癌行根治性放射治療，常規(guī)分割(1.8～2.0 Gy/次)，心臟受到部分或全部照射。排除標準包括放療中斷或姑息性放療;立體定向放療心臟未受照射;既往明顯的心臟病史;腫瘤累及心臟者;入組后隨訪不足6個月的失訪者。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征的采集 包括性別、年齡、體重指數(shù)、家族史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙指數(shù)(支/天 ×煙齡)以及Framingham評分、化療或靶向治療或內(nèi)分泌治療方案。

1.2.2 治療方案 所有患者初始治療均為根治性放化療，具體為同步或序貫以鉑類為基礎(chǔ)的方案化療4～6個周期。胸部放療照射范圍包括原發(fā)灶及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)。采用三維適形放療技術(shù)，常規(guī)劑量分割 1.8～2.0 Gy/次，總劑量60～70 Gy。

1.2.3 心臟的勾畫及劑量學參數(shù)的采集 參考放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)心臟勾畫圖譜〔4，5〕，具體原則為在胸部定位 CT下，設定窗寬窗位(500，50)，上界:左肺動脈下緣;下界:橫膈、胃底水平，包括心尖;左右界:縱隔胸膜，不包括肺門及腔靜脈。通過放射治療計劃系統(tǒng)計算心臟的劑量體積直方圖(DVH)，并記錄DVH參數(shù)，包括平均心臟劑量(MHD)、V劑量(Vdose)和三種最大劑量點Dmax0.03，Dmax0.5，Dmax1.0(點體積分別定義為 0.03 cc，0.5 cc和1.0 cc)。

1.2.4 心臟毒性事件隨訪 心臟放射損傷毒性分級采用CTC AE3.0標準。各種心臟事件被分為6級:0級為無任何心臟損傷的證據(jù);1級為臨床可檢查到心功能的輕微改變，而無臨床癥狀;2級為檢查提示心功能改變，同時伴臨床癥狀，對癥處置后痊愈或好轉(zhuǎn);3級為心功能明顯改變，需要臨床處置;4級為心功能損傷危及生命，需要積極搶救治療;5級為放射性心臟損傷導致死亡。一般認為臨床上有意義的RIHD為分級≥2的心臟毒性?；颊叻暖熀?，每3個月隨訪1次，除腫瘤相關(guān)檢查之外，進行心臟檢查，包括癥狀，體格檢查，常規(guī)心電圖。兩位心血管?？漆t(yī)生根據(jù)CTCAE3.0毒性標準對臨床心臟事件進行分級。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用二元Logistic回歸進行關(guān)聯(lián)性分析，并以臨床特征作為共變量進行多因素分析。繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)，評估各參數(shù)的預測水平〔6〕。

2 結(jié)果

2.1 RIHD發(fā)生率 在107例入選的病例中，男75例，女32例，中位年齡57歲。隨訪至2012年12月，19例(17.76%)患者發(fā)生分級≥2的RIHD，最短隨訪時間＞6個月，中位隨訪時間37.8月。在19例RIHD患者中，較多的患者發(fā)生缺血性心臟病和房顫、房撲。其中心房顫動5例(4.67%)，心房撲動4例(3.74%)，室上性心動過速 2例(1.87%)，冠心病 6例(5.61%)，心肌梗死 1例(0.93%)，慢性心力衰竭 1例(0.93%)。

2.2 心臟DVH參數(shù)與RIHD的相關(guān)性 RIHD組的各DVH參數(shù)均高于無RIHD組，但Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示任何心臟劑量學參數(shù)(MHD、Dmax或Vdose)與RIHD發(fā)生的相關(guān)性均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 ROC曲線分析 采用ROC曲線方法計算心臟DVH參數(shù)的AUC值，結(jié)果顯示，各種心臟劑量參數(shù)的 AUC均較低(AUCs＜0.700)，提示全心臟的劑量體積參數(shù)預測能力較差。見表1。

2.4 MHD與RIHD發(fā)生的相關(guān)性 平均心臟劑量的P值為0.05，接近統(tǒng)計學意義。對于MHD的單獨分析顯示，隨著患者MHD升高，臨床心臟事件的累積發(fā)生率呈階梯式增加。但進一步的ROC曲線分析顯示，MHD的AUC值僅為0.621，提示MHD單獨作為RIHD的預測指標能力較差。見圖1。

表1 心臟劑量-體積參數(shù)與放射性心臟病發(fā)生的關(guān)系

圖1 平均心臟劑量與心臟事件發(fā)生的關(guān)系和預測水平

3 討論

臨床上，RIHD可分為早期(急性)和晚期(慢性)心臟損傷兩種類型。早期損傷表現(xiàn)為放射性心包炎，多發(fā)生在放療中或放療后3～6個月，通常是無癥狀且短暫自愈性的，極少部分放射性心包炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁钥s窄性心包炎，但后者經(jīng)外科處置后也能治愈。晚期損傷表現(xiàn)為心肌缺血性疾病、冠心病、心肌梗死或心力衰竭等，多發(fā)生在放療后數(shù)月至幾年，損傷多為永久性的，有較高的致死、致殘率而更具臨床意義。RTOG的臨床正常組織效應量化分析項目(QUANTEC)關(guān)于心臟毒性的綜述文章指出，心臟損傷在胸部腫瘤的放療中日益增多和臨床顯現(xiàn)，但劑量-體積數(shù)據(jù)卻很匱乏，急待深入研究〔7〕。目前，在胸部放療臨床實踐及實驗中對于心臟的劑量限定多采用全心臟的劑量-體積參數(shù)，其限定值源于低水平的臨床證據(jù)。如非小細胞肺癌的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南中建議〔8〕，對于常規(guī)放療(60～70 Gy/30～35 F)，全心臟的劑量限制V40≤80%，V45≤60%，V60≤30%，MHD≤35 Gy。以上限定值是NCCN專家組基于低水平的臨床實驗證據(jù)討論后達成共識(2B類)，而無確鑿的隨機對照試驗數(shù)據(jù)支持。

本研究針對全心臟的劑量學參數(shù)進行了較全面的關(guān)聯(lián)性研究。但統(tǒng)計學分析未發(fā)現(xiàn)任何心臟劑量學參數(shù)(心臟平均劑量、最大劑量或Vdose)與臨床心臟事件顯著相關(guān)。MHD似與臨床心臟事件發(fā)生率呈正相關(guān)，但Logistic多因素分析無統(tǒng)計學意義，且ROC分析顯示MHD的AUC僅為0.621，預測能力較差。表明MHD不能作為RIHD的可靠預測指標。心臟是復雜結(jié)構(gòu)體，心臟內(nèi)各結(jié)構(gòu)的放射敏感性不均一，所以其亞結(jié)構(gòu)的放射損傷研究更具臨床意義。本研究證實了心臟是由多種輻射敏感性不同的亞結(jié)構(gòu)組成的復雜結(jié)構(gòu)體，不能像研究其他實質(zhì)臟器放射損傷一樣，近似為均一器官進行劑量學研究。

1 Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics 2012〔J〕.CA Cancer JClin，2012;62(1):10-29.

2 McGale P，Darby SC，Hall P，et al.Incidence of heart disease in 35，000 women treated with radiotherapy for breast cancer in Denmark and Sweden〔J〕.Radiother Oncol，2011;100(2):167-75.

3 Lally BE，Detterbeck FC，Gelger AM，et al.The risk of death from heart disease in patientswith nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radiotherapy:analysis of the surveillance，epidemiology，and end results database〔J〕.Cancer，2007;110(4):911-7.

4 Feng M，Moran JM，Koelling T，et al.Development and validation of a heart atlas to study cardiac exposure to radiation following treatment for breast cancer〔J〕.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011;79(1):10-8.

5 Kong FM，Ritter T，Quint DJ，etal.Consideration of dose limits for organs at risk of thoracic radiotherapy:atlas for lung，proximal bronchial tree，esophagus，spinal cord，ribs，and brachial plexus〔J〕.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2011;81(5):1442-57.

6 Soreide K.Receiver-operating characteristic curve analysis in diagnostic，prognostic and predictive biomarker research〔J〕.JClin Pathol，2009;62(1):1-5.

7 GagliardiG，Constine LS，Moiseenko V，etal.Radiation dose-volume effects in the heart〔J〕.Int JRadiat Oncol Biol Phys，2010;76(3):77-85.

8 Ettinger DS，Akerley W，Bepler G，etal，Non-small cell lung cancer〔J〕.JNatl Compr Canc Netw，2010;8(7):740-801.

R734.2

A

1005-9202(2013)12-2751-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2013.12.007

1 中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院心血管內(nèi)科

王偉力(1979-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤的放射治療研究。

〔2012-07-22收稿 2013-01-12修回〕

(編輯 袁左鳴)