趙強(qiáng) 肖強(qiáng) 李元民 郭軍鳳 康玲 李秀昌

泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000

近年來(lái)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)，已成為危害人民群眾身體健康的突出性問(wèn)題。ACS是由于冠脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、應(yīng)激后發(fā)生破裂、出血，隨之形成血栓、堵塞血管所導(dǎo)致急性心肌缺血的一大類臨床綜合征，早期評(píng)估其病變程度及其預(yù)后有著重要的臨床意義[1]。

ACS病理生理過(guò)程中相應(yīng)的生化標(biāo)志物可以分為兩類：一是反映心肌損傷的最特異的標(biāo)志物如肌鈣蛋白（cardiac troponin,cTn），它們是用來(lái)檢測(cè)ACS的傳統(tǒng)指標(biāo)；二是反映心室壁張力、左心功能的神經(jīng)激素類標(biāo)志物：腦利鈉肽/N-末端腦鈉肽前體（brain natriuretic peptide/N-terminal ProB-type natriuretic peptide, BNP/NT-proBNP），NT-proBNP是生成BNP過(guò)程中的副產(chǎn)物。既往它們多作為心力衰竭的診斷標(biāo)志物，不過(guò)目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示BNP/NT-proBNP水平也可作為預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生急性心肌缺血事件的較好指標(biāo)。

1 BNP/NT-proBNP檢測(cè)在ACS中的應(yīng)用

1.1 基因結(jié)構(gòu)和合成、分布、代謝

B N P 是由B N P 基因控制合成、心臟分泌的一種神經(jīng)激素，人類BNP基因位于染色體lp36.2處，與上游的A N P 基因片段相連，B N P 的信使核糖核酸（mRNA）由900～1000個(gè)核苷酸組成，在不同種屬間稍有不同。BNPcDNA全長(zhǎng)為689bp，是一個(gè)開(kāi)放閱讀框架，可以編碼134個(gè)氨基酸殘基。人的BNP前體原（preproBNP）是134個(gè)氨基酸殘基的多肽,其去掉含26個(gè)氨基酸的N端信號(hào)肽,就產(chǎn)生了BNP前體(proBNP)。當(dāng)心室壁的張力增加或循環(huán)容量超負(fù)荷時(shí)，心室肌細(xì)胞的preproBNP基因快速轉(zhuǎn)錄大量mRNA，并迅速合成preproBNP，在細(xì)胞內(nèi)加工后裂解為proBNP和1個(gè)信號(hào)肽，proBNP再進(jìn)一步分解生成無(wú)生物活性的NT-proBNP和有生物活性的BNP[2]。

BNP分布于多個(gè)組織、器官中，但心臟中的含量最高，此外，脊髓、房間隔、主動(dòng)脈、房室瓣、肺靜脈與肝動(dòng)脈壁內(nèi)也含有少量BNP。心室的BNP儲(chǔ)存尚不足心房的1/20，因此心室并不是儲(chǔ)存BNP前體的主要部位，但是當(dāng)心室壁張力增高時(shí)卻能迅速刺激BNP基因的表達(dá)并分泌BNP入血。

一般情況下，人血漿中BNP的生物半衰期大約為22分鐘，而NT-proBNP則大約為60～120分鐘，且主要被腎臟清除，其受腎臟功能的影響比BNP大。循環(huán)中清除的BNP主要在肝臟、腎臟和肺臟內(nèi)降解，另有少量研究發(fā)現(xiàn)BNP也可以通過(guò)如膽汁、尿液等進(jìn)行非特異性排泄。

1.2 BNP/NT-proBNP在心血管疾病中的生理作用

（1）對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、血栓形成以及心肌纖維化；

（2）對(duì)腎臟的作用：提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加尿量，但不影響鉀的排泄；

（3）對(duì)神經(jīng)激素的作用：抑制交感神經(jīng)活性，被認(rèn)為是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑[3]。

1.3 BNP/ NT-proBNP與臨床

1.3.1 心力衰竭

心力衰竭時(shí)，血漿BNP/NT-proBNP濃度水平可以隨著心衰嚴(yán)重程度的增加而升高。BNP/NT-proBNP的水平能夠有效預(yù)測(cè)心衰患者的預(yù)后，其既可用作心衰的診斷手段又可作為指導(dǎo)心衰治療、評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。BNP的血漿濃度較NT-proBNP稍低，BNP的生物半衰期是NTproBNP的大約1/15。正是由于在發(fā)生心衰時(shí)NT-proBNP較快的分泌、較高的血漿濃度及其較長(zhǎng)的半衰期；而且血漿NT-proBNP測(cè)定所采用的ELISA法，相對(duì)方便簡(jiǎn)單、便于推廣應(yīng)用。因此NT-proBNP水平的測(cè)定診斷心衰的效能優(yōu)于BNP[4]。

1.3.2 ACS

大量臨床試驗(yàn)和研究說(shuō)明血漿BNP濃度高低能夠反映心肌缺血嚴(yán)重程度，而且需要特別注意的是，BNP由完整的心肌細(xì)胞才能夠合成，提示BNP對(duì)心肌缺血的敏感性更高、釋放的更早，可對(duì)尚未發(fā)生細(xì)胞壞死的心肌缺血損傷進(jìn)行早期輔助診斷。如果胸痛患者ST段未見(jiàn)抬高而CK、CK-MB、cTn等心肌壞死標(biāo)志物尚不在心肌壞死診斷窗口期，但是BNP水平卻顯著升高，這提示有可能出現(xiàn)心肌缺血壞死，需要更嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CK、CK-MB、cTn等心肌損傷標(biāo)志物的變化。

1.3.3 BNP/NT-proBNP在ACS中的危險(xiǎn)分層及預(yù)后價(jià)值

近年來(lái)有關(guān)BNP/NT-proBNP與ACS的危險(xiǎn)分層和預(yù)后問(wèn)題一直是研究的熱點(diǎn)，目前普遍認(rèn)為在CK、CKMB、cTn等傳統(tǒng)心肌損傷標(biāo)志物之外，血漿BNP/NTproBNP水平也可以對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層、評(píng)估預(yù)后，并且其對(duì)ACS患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于高齡、高血壓、糖尿病、心腎功能不全等諸多臨床危險(xiǎn)因素，其血漿水平升高是預(yù)后不良的標(biāo)志，從而積極采取干預(yù)措施，使患者獲得更好的預(yù)后。

2 cTn檢測(cè)在ACS中的應(yīng)用

2.1 cTn的結(jié)構(gòu)、作用及代謝

cTn在心肌中含量豐富，是調(diào)節(jié)橫紋肌收縮的一種重要蛋白，由肌鈣蛋白I（TnI）、肌鈣蛋白C（TnC）和肌鈣蛋白T（TnT）3種亞基組成，每種亞基成分都有其獨(dú)特的功能：肌原纖維ATP酶的抑制性亞單位TnI，其分子量是24000，可以抑制調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白-肌凝蛋白互動(dòng)的ATP酶活性，從而抑制肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，阻止肌肉收縮，松弛骨骼肌或心??；TnC，可與鈣離子結(jié)合并活化ATP酶，引起肌肉肌球蛋白收縮，調(diào)節(jié)收縮過(guò)程；TnT將TnC和TnI連接到肌動(dòng)蛋白和原肌蛋白上，從而在肌纖維收縮和舒張過(guò)程中發(fā)揮中介作用[5]。由于cTnI為心肌所特有的，骨骼肌損傷或其他疾病都不會(huì)出現(xiàn)cTnI的增高現(xiàn)象，因此目前cTnI被認(rèn)為是最具心臟特異性的心肌損傷指標(biāo)[6]。

心肌細(xì)胞內(nèi)cTn以兩種形式存在：一種為游離型存在于胞漿中，另一種為和其它蛋白結(jié)合的結(jié)合型。游離cTnI占3%，其余97%主要以cTnI-cTnC結(jié)合型的形式存在；游離cTnT占5%，其余為結(jié)合型[7]。心肌細(xì)胞受到損傷后游離型cTn首先釋放入血，隨后結(jié)合型cTn也發(fā)生解離進(jìn)入血液循環(huán)，因而cTn在心肌損傷時(shí)的釋放曲線就表現(xiàn)為雙峰特點(diǎn)[8]。

2.2 cTn在ACS中的診斷意義

自1987年cTn作為AMI的診斷標(biāo)志物被Cummins等首次引入臨床以來(lái)，目前已被廣泛應(yīng)用于心肌缺血壞死的臨床診斷[9]?，F(xiàn)在指南中強(qiáng)調(diào)所有出現(xiàn)胸痛癥狀的患者均應(yīng)進(jìn)行心肌壞死標(biāo)記物檢測(cè)予以鑒別診斷，而在多種心肌壞死標(biāo)記物中，指南更明確肯定了cTn的首選地位[10]。

cTn主要存在于心房肌和心室肌中，當(dāng)因缺血、損傷等原因心肌細(xì)胞發(fā)生變性壞死時(shí)，cTn可通過(guò)細(xì)胞膜釋放進(jìn)入血液，它用于心肌細(xì)胞損傷的檢測(cè)的具體特點(diǎn)為[11]：

（1）敏感性、特異性高，對(duì)急性微小心肌損傷也可檢測(cè)陽(yáng)性；

（2）方便簡(jiǎn)單，可進(jìn)行床旁檢測(cè)。

不過(guò)受其特定的組織釋放特性影響，cTn存在其自身的缺陷：任何原因（如高血壓、左室肥厚、充血性心力衰竭等）引起的心肌損傷，都可造成cTn的升高，從而干擾對(duì)ACS的診斷；cTn在血中存留時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于溶栓再通的診斷價(jià)值有限[12]。

2.3 cTn在ACS中的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

目前，cTn被認(rèn)為是對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層時(shí)首選的心臟標(biāo)記物，此外所有疑診ACS的患者均應(yīng)測(cè)定cTn，并整體評(píng)估其癥狀、體格檢查、心電圖改變及心臟標(biāo)記物cTn的檢測(cè)結(jié)果，這對(duì)于ACS的診斷及鑒別診斷、判斷病情輕重及心肌梗死面積大小、預(yù)測(cè)MACE風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后等方面有著極大的重要性。此外，對(duì)于PCI術(shù)后的ACS患者進(jìn)行cTn檢查，以明確是否存在介入治療所導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥以及在判別預(yù)后、危險(xiǎn)分層等方面也有較大的價(jià)值。

3 兩種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的意義

目前cTn與BNP/NT-proBNP被認(rèn)為各自都可單獨(dú)作為診斷心肌缺血、進(jìn)行ACS危險(xiǎn)分層評(píng)估、預(yù)測(cè)ACS患者近期心臟不良事件的有力參考指標(biāo)，對(duì)于所有ACS患者均可作為有效、獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子在ACS近期危險(xiǎn)分層中發(fā)揮重要作用，但是cTn與BNP/NT-proBNP的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACS患者危險(xiǎn)性的判斷及其預(yù)后的評(píng)估有著更加重要的參考價(jià)值。

在ACS中，cTn與BNP/NT-proBNP產(chǎn)生的病理生理過(guò)程不同，這為聯(lián)合檢測(cè)此兩種標(biāo)志物進(jìn)行診斷和評(píng)價(jià)預(yù)后提供了依據(jù)：心肌壞死標(biāo)志物cTn為心肌細(xì)胞壞死后釋放，特異性較高，能夠較好地反映心肌損傷，與心肌梗死面積呈正相關(guān)；神經(jīng)激素活性標(biāo)志物BNP/NT-proBNP為完整心肌細(xì)胞所分泌，該指標(biāo)水平隨著ACS患者病變冠脈血管數(shù)目的增加而增高，隨著冠脈狹窄程度升高而增高，可作為預(yù)測(cè)急性心肌缺血程度的指標(biāo)之一與cTn相互補(bǔ)。雖然BNP/NT-proBNP在心肌缺血的診斷治療上并不像cTn那樣之間存在極高的特異性，但是BNP/NT-proBNP可以對(duì)于ACS患者在整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中有所幫助，并可為臨床決策提供相關(guān)信息。cTn與BNP/NT-proBNP兩者的聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高診斷敏感性及特異性，并提供全面準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層信息，對(duì)預(yù)測(cè)不良心臟事件具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 小結(jié)

cTn和BNP/NT-proBNP兩種生化標(biāo)記物在ACS診斷和危險(xiǎn)分層方面均有各自的作用，根據(jù)ACS的不同病理機(jī)制，兩種心臟生化標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，有助于了解ACS患者病理、生理的個(gè)體化情況，為患者的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供更加可靠的依據(jù)，減少誤診、漏診率，同時(shí)篩選出高?；颊哂枰悦芮械挠^察、制定長(zhǎng)期有效合理的治療方案，從而最大限度減少ACS患者的并發(fā)癥發(fā)生率及其致殘率、死亡率，對(duì)患者的預(yù)后提供更大的幫助。

[1]邵耕主編. 現(xiàn)代冠心?。ǖ诙?[M]. 北京:北京醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社, 2006. 331.

[2]RomanMo ,BuffolFi ,LettieriC ,et al. No reflowi n patientusn dergoing primarya ngioplasftoyr acutem yocardiianlf arctioant highr isk:incidence and preictive factors. Minnerva Cardioangiol,2005,53:7-14.

[3]WesterhouCt M,Fu Y,Lauer MS,et al. Short-and long-term risk stratificationin acute coronarys yndromes:thade dedv alu eof quantitativSeT -segmendt epressioannd m ultipblei omarkers[JJ ].A m Coll Cardiol,2006,48(5): 939-947.

[4]黃陳軍,文玲瓏,陳連鳳. N-末端心房利鈉肽和腦利肽對(duì)充血性心力衰竭的診斷意義[J]. 中華心血管雜志,2003,31(6): 405-407.

[5]潘嘩生,金立仁.肌鈣蛋白檢測(cè)的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué).心血管疾病分冊(cè),2001.8(1): l8-21.

[6]朱輝. 心肌肌鈣蛋白的研究和應(yīng)用[J]. 實(shí)用醫(yī)技雜志,2008,15(14):1900-1902.

[7]Licka M,Zimmermann R,Zeheleailn. TJr,eotp onin T conceniotrnast 72 hoursa fter myocard ial infarctionas a serologiceasl timateo f infarct size[J]. Heart,2002,87(6):520-524.

[8]SabatinMe S,M or row DA,deL emosJ A,et al. Acute changeisn circulatinnga triur etic peptidlee veli n relationto myocardl iiaschem[iaJ]. J Am Coll Cardiol,2004,44:1988-1995.

[9]FooteR S,PearlmaJnD ,SiegeAl H,et al. Detectioonf exercisein duced ischemibc y changesin B-type nat riureticp eptides[JJ].Am Coll Cardiol,2004,44: 1980-1987.

[10]HarrisB M,NageTh, MarsdeTn, et al. Comparisoofn cardiacT roponin T and CK-MB for the detcationo f minorm yocardiadla maged urin g interventiocnaarld iacp roce-d ures[J]A. nnC linB ioehem,20070:, 3764-769.

[11]Palazzuoli,AdecJk,eCrasl abroA ,et al. Brain natriuretipc eptidea nd otherr isk markersf or out comea ssessmenint patientsw ith no-nST elevatiocno ronarsyy n- dromeasn dp reservesdy stolicfu nctioJn].[ AM J Cardiol,2006,98:1322-1328.

[12]秦明照,陳一文,耿小勇. 從最新臨床生化指南看肌鈣蛋白和腦鈉肽在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的地位[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2007,9(11):287.