尹龍德 李華

代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病在藥物治療過程中肝損傷的研究

尹龍德 李華

肝炎后肝硬化患者由于細(xì)胞免疫功能低下, 合并結(jié)核病比較常見。由于諸多抗結(jié)核藥物對肝臟有一定的損害, 對抗結(jié)核治療帶來一定的困擾。就世界范圍內(nèi)對代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病的用藥指南尚未達(dá)成共識。吉林省延邊腫瘤醫(yī)院2010年9月～2013年3月收治26例代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病患者, 抗結(jié)核治療后肝損傷的情況進(jìn)行了總結(jié),具體如下。

1 資料與方法

回顧本院2010年9月～2013年3月臨床診斷為代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病的患者26例, 年齡15～71歲, 平均年齡(57.15±10.36)歲。常規(guī)應(yīng)用HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇)方案抗結(jié)核后每周監(jiān)測肝生化指標(biāo), 記錄發(fā)生肝損傷的時(shí)間和例數(shù)。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平低于2倍正常值上限(ULN)為輕度肝損傷, ALT/AST水平達(dá)到2～5倍的ULN為中度肝損傷, ALT/AST水平超過5倍的ULN為重度肝損傷, 觀察不同程度肝損傷的發(fā)生率。用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對計(jì)數(shù)資料用百分比表示, 組間比較用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

HRZE方案4周內(nèi)出現(xiàn)肝損傷例數(shù)：第1周3例, 第2周14例, 第4周16例, 隨著用藥時(shí)間的延長, 肝損傷發(fā)生率呈增高趨勢。HRZE方案4周內(nèi), 肝損傷程度的發(fā)生率依次為中度肝損傷、輕度肝損傷和重度肝損傷, 中度肝損傷的發(fā)生率明顯高于輕度和重度肝損傷(P<0.05), 輕度肝損傷與重度肝損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 HRZE方案ALT和AST不同程度增高例數(shù)［n(%)］

3 討論

肝臟合成的Kupffer細(xì)胞參與機(jī)體清除炎癥因子、病原體和內(nèi)毒素等細(xì)胞免疫功能, 肝硬化時(shí)該細(xì)胞合成減少、功能降低, 可導(dǎo)致肝臟清除能力明顯下降。這種改變是增加肝硬化患者易感結(jié)核菌的主要病理基礎(chǔ)。Thulstrup AM等研究顯示：肝硬化患者結(jié)核感染率是一般人群的14倍, 死亡率為27.3%,也明顯高于一般人群, 是結(jié)核病感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］。

抗結(jié)核藥物最常見和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)有藥物性肝損傷, 是導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷、調(diào)整方案和耐藥的主要原因。正常情況下, 抗結(jié)核藥物一般在肝臟代謝和清除。肝硬化可導(dǎo)致藥物在肝臟的分布及清除產(chǎn)生變化 , 有研究發(fā)現(xiàn)這一變化增加了抗結(jié)核藥物對肝臟損傷的可能性［2］。代償期肝硬化合并結(jié)核病在抗結(jié)核治療過程中轉(zhuǎn)氨酶升高, 有時(shí)不易區(qū)分是肝炎病毒本身的復(fù)制引起的肝損傷還是抗結(jié)核藥物引起的肝損傷；還有分析認(rèn)為：結(jié)核菌也可隨血流進(jìn)入肝臟直接引起肝損傷, 在抗結(jié)核治療一段時(shí)間后可明顯好轉(zhuǎn)［3］。隨著抗結(jié)核療程的延長, 轉(zhuǎn)氨酶如再次升高, 是抗結(jié)核藥引起的肝損傷, 一旦明確應(yīng)根據(jù)其嚴(yán)重程度調(diào)整或停用抗結(jié)核藥物。

肝功能代償期, 利福平和異煙肼并非抗結(jié)核治療的用藥禁忌, 有學(xué)者認(rèn)為吡嗪酰胺禁止用于肝硬化患者, 但也有學(xué)者認(rèn)為代償期肝硬化患者可很好地耐受吡嗪酰胺。吡嗪酰胺的肝毒性與劑量和療程呈正相關(guān), 大于50 mg/kg時(shí)可有致死性, 所以目前推薦低劑量使用20～25 mg/kg或間歇性使用。有研究顯示：吡嗪酰胺劑量為25～35 mg/kg時(shí), 與利福平、異煙肼聯(lián)合治療方案的藥物性肝損傷發(fā)生率與單獨(dú)應(yīng)用利福平和異煙肼無明顯差異, 說明低劑量吡嗪酰胺可顯著降低藥物性肝損傷的發(fā)生率。近年來,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝功能代償期,為了有效、徹底地抗結(jié)核治療, 應(yīng)用包括兩種肝毒性藥物的方案是合適的, 是由于有代償貯備功能的肝臟增加了藥物性肝損傷恢復(fù)的幾率。而對于肝功能失代償期, 應(yīng)用肝毒性的抗結(jié)核藥物治療是不妥當(dāng)?shù)? 甚至可能危及生命［4］。個(gè)別嚴(yán)重的結(jié)核病患者, 抗結(jié)核藥物的停用同樣可能危及生命, 建議暫時(shí)選用無肝毒性的藥物過渡, 等肝功能基本恢復(fù)后, 保護(hù)肝功能的同時(shí)再慎重選用抗結(jié)核聯(lián)合療法［5］。待ALT低于2倍正常值上限, 試用利福噴丁和(或)乙胺丁醇, 3 d后谷丙轉(zhuǎn)氨酶無反跳, 可加用異煙肼；如果ALT再次升高, 需停用異煙肼和利福噴丁。有研究表明：含左氧氟沙星的抗結(jié)核治療方案肝損傷發(fā)生率相對較低, 長期應(yīng)用安全性較好［6］,但需考慮治療方案的合理性。對于輕中度肝損傷患者停藥后多能較快緩解, 目前還無保肝藥物對藥物性肝損傷有作用的循證學(xué)證據(jù)。

對于代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病的抗結(jié)核治療過程中, 要嚴(yán)密監(jiān)測肝生化指標(biāo), 達(dá)到合適劑量和療程的個(gè)體化,一旦發(fā)生肝損傷積極處理, 是代償期肝炎后肝硬化合并結(jié)核病的成功抗結(jié)核治療的關(guān)鍵所在, 應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。

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133000 延吉,吉林省延邊腫瘤醫(yī)院呼吸內(nèi)科