王要鑫，劉潔云，秦 雷

血清胱抑素C(cystatin C，CysC)由Clausen于1961年在腦脊液中首次發(fā)現(xiàn)，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，表達于所有的有核細胞。胱抑素C不僅參與細胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)節(jié)，而且也可以保護細胞免受不恰當?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶的水解。既往研究認為胱抑素C是評估早期腎損害的敏感指標之一，新近研究顯示其與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。本文就胱抑素C與心血管疾病關(guān)系的研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

1 胱抑素C概述

胱抑素C又稱γ－微量蛋白、γ－后球蛋白，是一種小分子非糖基化蛋白質(zhì)，相對分子量為13 kD，含有122個氨基酸，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一。1961年Clausen首先在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了一條特殊的電泳條帶，并命名為示蹤蛋白。1983年Anastasi等首次在雞蛋清蛋白中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，后被正式命名為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，簡稱為胱抑素C。編碼胱抑素C的基因位于人類第20號染色體短臂13區(qū)2帶，約為4.3 kB，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子，能在所有有核細胞中被恒定、持續(xù)地轉(zhuǎn)錄及表達。胱抑素C廣泛存在于人體組織的有核細胞及各種體液之中，如甲狀腺細胞、神經(jīng)元等細胞及血液、腦脊液、唾液、關(guān)節(jié)液、尿液等體液中，而其在腦脊液中水平最高，在尿液中水平最低［1］。

胱抑素C為內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶B、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶等)的主要抑制劑，其在抗原呈遞、蛋白分解及細胞外基質(zhì)降解等生理過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用［2］。另有研究發(fā)現(xiàn)胱抑素C在細胞內(nèi)肽類及蛋白質(zhì)的代謝、骨吸收、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移及炎癥的調(diào)控 (如抑制多型核細胞趨化和吞噬)中［3］發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2 胱抑素C與心血管疾病的關(guān)系

2.1 胱抑素C與高血壓 高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征，是多種心腦血管疾病的重要病因及危險因素之一，影響心、腦、腎［4］等重要臟器的結(jié)構(gòu)與功能。隨著對心血管疾病研究地不斷深入，胱抑素C也日益成為臨床研究的熱點之一。Watanabe等［5］研究了60例高血壓患者胱抑素C與靶器官損害 (心、腎)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胱抑素C的水平與24 h收縮壓、左室質(zhì)量指數(shù)及頸總動脈內(nèi)膜中層厚度有相關(guān)性，提示其可能是高血壓早期靶器官損害的早期指標之一。

妊娠期高血壓是妊娠晚期常見的并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致妊娠期腎損害的首位病因［6］。國內(nèi)張建軍［7］通過測定 75 例妊娠期高血壓患者 (其中輕度23例、中度25例、重度27例)及39例妊娠期血壓正常女性的胱抑素C水平及其他腎功能指標后發(fā)現(xiàn)，胱抑素C在妊娠期高血壓尤其是在重度妊娠期高血壓時有明顯變化，聯(lián)合其他腎功能指標，可以較靈敏地反映重度妊娠期高血壓患者的早期腎損害程度。

血壓變異性 (BPV)又稱血壓波動性，表示在一定時間內(nèi)血壓波動的程度，近年研究表明BPV的異常與靶器官功能損害獨立相關(guān)。汪應(yīng)濤等［8］監(jiān)測并分析了120例原發(fā)性高血壓患者的24 h、白天及夜間收縮壓及舒張壓變異性，并應(yīng)用免疫比濁法測定胱抑素C的水平，分析BPV與胱抑素C的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24 h及白天BPV與胱抑素C有關(guān)，隨著BPV的增加胱抑素C的水平也增高。但其作用機制有待進一步研究。

2.2 胱抑素C與冠心病 冠心病是嚴重危害人類健康的疾病，其發(fā)病率日益增高，目前認為冠心病是由多種危險因素作用于不同環(huán)節(jié)所致，如吸煙、年齡、糖尿病、血脂等。近年來研究表明，胱抑素C與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，當機體胱抑素C水平降低時，其抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制組織蛋白酶的功能下降，從而導(dǎo)致組織蛋白酶活性相對增強，進而造成病理性損害，加速了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［9－11］。

國外Koenig等［12］進行了一項有關(guān)胱抑素C與冠心病相關(guān)性的前瞻性病例對照研究，通過對9 758例50～59歲非冠心病患者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪的5年間有159例發(fā)生急性心肌梗死或心源性死亡、154例發(fā)生心絞痛，結(jié)果顯示胱抑素C水平與第一次缺血性心血管事件明顯相關(guān)，在糾正了傳統(tǒng)的冠心病危險因素之后，這種相關(guān)性依然存在，提示胱抑素C參與了動脈粥樣硬化的炎癥過程，在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。意大利的一項研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血清胱抑素C水平較低［13］，但是還不能確定這是否僅是在急性期的一種應(yīng)激反應(yīng)，但有部分學(xué)者認為可能是由于損傷或壞死的心肌細胞釋放出的溶酶體巰基蛋白酶與血中的胱抑素C相結(jié)合引起;此外，在急性心肌梗死壞死心肌組織中有炎性細胞的浸潤，當炎性細胞受到刺激時引起胱抑素C的分泌減少，導(dǎo)致胱抑素C在急性期水平降低。

國內(nèi)葛長江等［14］研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛組與穩(wěn)定型心絞痛組及對照組相比，其血漿胱抑素C水平顯著升高，但低于急性心肌梗死組。吳小蘭等［15］通過回顧性分析328例疑診冠心病并進行冠狀動脈造影患者的臨床資料，將其分為正常對照組、穩(wěn)定型心絞痛組、不穩(wěn)定型心絞痛組及急性心肌梗死組，通過測定所有入選患者的血清胱抑素C水平，分析其與冠心病病情程度之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠心病組胱抑素C水平明顯高于正常組(P＜0.01)，血清胱抑素C水平與冠心病病情程度密切相關(guān)，隨著其水平的升高，冠心病病情逐漸加重。張良等［16］研究顯示，胱抑素C水平對急性心肌梗死患者植入冠狀動脈藥物支架后的支架內(nèi)再狹窄及靶血管新生血管病變具有一定的預(yù)測價值。李國棟等［17］對224例疑似冠心病患者行冠狀動脈造影術(shù)，并按造影結(jié)果分為單支病變組 (51例)、雙支病變組 (61例)、多支病變組 (57例)及正常對照組(55例)，分別檢測各組的胱抑素C水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清胱抑素C水平低于正常對照組，且隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加而降低;該研究據(jù)此推測，胱抑素C水平越低冠狀動脈病變越嚴重。胱抑素C可能參與了冠心病的發(fā)病過程，可能是冠心病及其預(yù)后的重要預(yù)測因子之一［18］。

2.3 胱抑素C與心功能不全 國外Sarnak等［19］通過測定4 384例年齡≥65歲且既往無心力衰竭患者的胱抑素C水平，研究其與心功能不全的關(guān)系。結(jié)果顯示，在隨訪的8～9年中，有17%的患者出現(xiàn)心力衰竭。經(jīng)校正人口統(tǒng)計學(xué)因素、常規(guī)及新的心血管病危險因素后，在Cox比例風(fēng)險模型中，胱抑素C水平的序列五分位與心力衰竭的風(fēng)險逐級增加仍相關(guān)，由此推測胱抑素C水平是老年人發(fā)生心力衰竭的獨立危險因素之一［20］。Lassus等［21］通過比較胱抑素C與預(yù)測冠心病患者發(fā)生急性左心衰竭的傳統(tǒng)指標發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C水平＞1.30 mg/L是預(yù)測患者1年內(nèi)發(fā)生急性左心衰竭或者死亡的具有重要價值的指標之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，血清高水平胱抑素C組68%出現(xiàn)左心室肥厚，52%出現(xiàn)左室舒張功能不全，其發(fā)生率明顯高于低水平胱抑素C組;而血清高水平胱抑素C組左室收縮功能不全的出現(xiàn)率也稍高于血清低水平胱抑素C組。據(jù)此該研究推測血清胱抑素C水平與心功能不全的相關(guān)性可能主要在于胱抑素C對左室重塑的影響，增加了左心室壁厚度，降低了心肌順應(yīng)性，從而導(dǎo)致舒張功能不全的發(fā)生［22］。

國內(nèi)張清［23］在對163例不同程度心功能不全 (心功能Ⅰ～Ⅳ級)的患者胱抑素C水平、左室射血分數(shù)及其相關(guān)性進行分析時發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅰ級和Ⅳ級患者胱抑素C水平間有明顯差異 (P＜0.001);并且胱抑素C水平隨心功能分級增加而升高，而與左室射血分數(shù)呈負相關(guān) (r=－0.468，P＜0.001)。王超權(quán)等［24］采用顆粒增強免疫比濁法測定87例心功能不全患者血清胱抑素C水平，分為血清胱抑素C正常組51例，高血清胱抑素C組36例，記錄其住院期間及出院3個月主要心血管事件、病死率和再入院率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高血清胱抑素C組患者心血管事件發(fā)生率、住院病死率、3個月病死率和再入院率較血清胱抑素C正常組均明顯增加 (P＜0.01)，并進一步行Logistic回歸分析顯示，高血清胱抑素C水平為近期發(fā)生主要心血管事件及近期死亡的獨立危險因素。徐敏等［25］通過研究200例心功能不全患者的胱抑素C水平(分為胱抑素C正常組和胱抑素C異常組)與其6個月內(nèi)主要心血管事件的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)胱抑素C異常組6個月內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率較胱抑素C正常組明顯升高。據(jù)此該研究認為血清高水平胱抑素C與冠心病心功能不全患者近期主要心血管事件發(fā)生有密切關(guān)系。

3 展望

近年國內(nèi)外研究顯示，胱抑素C不僅是反映腎小球濾過率變化的理想標志物之一，而且參與了心血管疾病的病理、生理過程，但其確切的發(fā)病機制有待于進一步研究。胱抑素C的研究將為臨床診療高血壓、冠心病、心功能不全等心血管疾病提供新的思路。隨著胱抑素C在基礎(chǔ)及臨床研究的進一步深入，其將為臨床有效預(yù)防、治療心血管疾病提供重要的理論途徑及新的有效途徑 (如研究、開發(fā)胱抑素C及其類似物、抑制劑等進行替代治療等)，為心血管疾病的防治帶來新的前景。

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