樸美璇 孔 儉 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是以富含脂肪的斑塊聚積在大動(dòng)脈壁為特征的疾病，其病變起始于動(dòng)脈內(nèi)膜中層的退變，先后有脂質(zhì)和復(fù)合糖類聚積、纖維組織增生和鈣化沉著。斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成是AS的繼發(fā)病變。AS可累及全身動(dòng)脈如:主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈等。AS斑塊形成是心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素。他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用廣泛的血脂調(diào)節(jié)藥物，其次還具有穩(wěn)定斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能等作用。普羅布考為人工合成的抗氧化劑，它具有強(qiáng)大的抗氧化，抗AS，降低膽固醇合成和促進(jìn)膽固醇分解的作用。將普羅布考與他汀類藥物合用于可能會(huì)比單一用藥抗動(dòng)脈硬化作用更明顯。本文對(duì)近期國內(nèi)外關(guān)于普羅布考與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用抗動(dòng)脈硬化的研究作一綜述。動(dòng)脈斑塊形成是動(dòng)脈血管的慢性病變，是由多種因素導(dǎo)致的。主要表現(xiàn)為全身性血管內(nèi)皮功能紊亂、血管內(nèi)膜慢性炎癥、內(nèi)膜下纖維肌性增生、管腔狹窄及血栓形成等。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，曾有不同學(xué)說從不同角度來闡述，包括脂肪浸潤學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說等。

1 他汀藥物抗動(dòng)脈斑塊的機(jī)制及應(yīng)用

他汀類藥物是內(nèi)源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是臨床上最為廣泛的降脂治療藥物，他汀類降血脂藥能顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三酯(TG)水平，輕度升高高密度脂蛋白膽固醇，具有抗氧化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、抑制血栓形成，抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能，以及清除氧自由基;通過改變斑塊的組成和減少斑塊的厚度來增加斑塊的穩(wěn)定性等非降脂作用。尿酸是嘌呤-黃嘌呤氧化酶代謝途徑生成自由基時(shí)的終末產(chǎn)物。

1.1 阿托伐他汀對(duì)血尿酸的影響 Meisiger等〔1〕發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是動(dòng)脈硬化及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿酸增高時(shí)，可沉積于血管壁、激活炎癥因子，可加重血管炎癥反應(yīng)。研究表明，阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d，均可顯著降低尿酸水平，而20 mg/d較10 mg/d效果更佳，近年來，國內(nèi)外均有研究報(bào)道他汀類降脂藥物可降低血尿酸水平〔2〕。另外一項(xiàng)研究顯示，辛伐他汀20 mg，日一次口服，服用6 w后，明顯降低高血壓患者的血尿酸水平，他汀類藥物降血尿酸可能通過減少法焦尼磷酸法化從而抑制尿酸鹽的生成有關(guān)，具體機(jī)制有待考察〔3〕。

1.2 阿托伐他汀對(duì)血小板糖蛋白Ⅵ的影響 血小板糖蛋白Ⅵ(GPVI)是膠原受體之一，在血小板初期黏附和活化中發(fā)揮重要作用〔4〕。在一項(xiàng)關(guān)于非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血小板糖蛋白Ⅵ的研究中發(fā)現(xiàn)，患者在入院后24 h內(nèi)開始服用阿托伐他汀。將患者分為普通治療組(20 mg/d)，強(qiáng)化治療組(80 mg/d)。所有患者入院24 h及治療72 h、1 w取外周靜脈血。結(jié)果表明，強(qiáng)化治療組的血脂中極低密度脂蛋白、GPVI、心血管事件發(fā)生率均明顯低于普通治療組〔5〕。

2 普羅布考抗動(dòng)脈硬化的機(jī)制

2.1 抗氧化、抗炎作用 普羅布考是美國FDA唯一認(rèn)證的抗氧化藥物。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS的始動(dòng)環(huán)節(jié)。一氧化氮(NO)是體內(nèi)重要的效應(yīng)分子，與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)〔6〕。普羅布考可通過增加NO活性、抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1等重要炎癥因子基因表達(dá)，從而保護(hù)動(dòng)脈血管內(nèi)皮，改善內(nèi)皮功能〔7〕。

2.2 降低膽固醇合成 膽固醇升高是AS的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，普羅布考短期用藥(＜3個(gè)月)可降低TC 10% ～20%，降低LDL-C 10% ～20%;長期用藥(＞3個(gè)月)可降低血清TC 20% ～25%〔8〕。其作用機(jī)制是通過以下幾點(diǎn):①降低膽固醇合成系統(tǒng)中的限速酶-甲基羥戊二酰輔酶A，抑制膽固醇的生物合成。②抑制載脂蛋白B(ApoB)的合成，從而減少了LDL-C的生成。③通過受體或非受體機(jī)制來加速LDL-C的分解代謝過程。

3 他汀類藥物聯(lián)合普羅布考抗AS

3.1 降脂作用及應(yīng)用

3.1.1 他汀聯(lián)合普羅布考在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)，是一種新的炎性反應(yīng)介質(zhì)，可促進(jìn)AS的形成〔9〕。研究顯示，大量阿托伐他汀他汀通過抗炎、穩(wěn)定斑塊作用，可降低Lp-LPA2水平〔10〕。普羅布考分子內(nèi)所含的酚羥基易被氧化發(fā)生斷裂，捕捉氧離子與之結(jié)合形成穩(wěn)定的酚氧基，有效抑制巨噬細(xì)胞 Lp-PLA2、MMP等的分泌和活性〔11〕。實(shí)驗(yàn)將患者分為單藥組(阿托伐他汀20 mg/d)與聯(lián)合用藥組(單藥基礎(chǔ)上加用普羅布考250 mg 2次/d)，治療6～8 w后，觀察血脂及Lp-PLA2的情況。聯(lián)合組TC、LDL-C、Lp-PLA2均低于單藥組，TG無明顯差異。實(shí)驗(yàn)證明，與單用阿托伐他汀相比普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀明顯降低急性冠脈綜合征患者血脂及Lp-PLA2水平，改善其預(yù)后〔12〕。

3.1.2 聯(lián)合用藥在頸AS中的應(yīng)用 研究表明，辛伐他汀(40 mg/d)與普羅布考(0.5 g 2次/d)聯(lián)合應(yīng)用3個(gè)月后顯示，單用辛伐他汀后外周ox-LDL下降，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有所減少，肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴血管舒張功能有所改善，聯(lián)合用藥組明顯優(yōu)于單一用藥組〔13〕。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，以同樣方法分組和用藥，ACS患者聯(lián)合用藥組的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、NO水平均明顯升高于單藥組，脂質(zhì)過氧化物(MDA)明顯下降于單藥組〔14〕。辛伐他汀聯(lián)合普羅布考觀察其血脂及頸動(dòng)脈斑塊情況的一組實(shí)驗(yàn)證明，將辛伐他汀組和聯(lián)合用藥組做比較，治療3、6、9、12個(gè)月后，聯(lián)合用藥組血脂下降水平優(yōu)于治療組，并且觀察頸動(dòng)脈斑塊，兩組在回聲斑塊的性質(zhì)和狹窄程度上有顯著改變〔15〕。阿托伐他汀(20 mg/d)聯(lián)合普羅布考(250 mg 2次/d)用藥6個(gè)月后用頸動(dòng)脈超聲觀察其內(nèi)膜斑塊面積。對(duì)照組(非他汀類降脂藥物)頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積有所增加，而聯(lián)合用藥組頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積顯著減少〔16〕。

3.1.3 聯(lián)合用藥在冠心病及高脂血癥患者中的應(yīng)用 血脂增高與脂代謝紊亂與AS密切相關(guān)，阿托伐他汀是新一代的HMG-CoA還原酶抑制劑，有較強(qiáng)降脂作用，有研究表明將阿托他汀和普羅布考聯(lián)合應(yīng)用后觀察TC、TG、LDL-C水平。治療6個(gè)月后，聯(lián)合治療組較單用阿托伐他汀組血脂下降更明顯〔17〕。

3.2 降脂以外作用及研究

3.2.1 在ACS中的抗炎作用 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPPA)具有金屬酶的特性，可是斑塊的不穩(wěn)定性增加、纖維帽變薄以及斑塊脆性增加和破裂〔18，19〕。研究證實(shí)，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考組血清PAPP-A和hs-CRP水平較單藥組明顯降低〔20〕。

脂聯(lián)素(APN)是脂肪細(xì)胞分泌的激素，具有抗炎、抗AS和血管保護(hù)作用〔21〕。Kumada等〔22〕的研究顯示，冠狀 AS性心臟病患者血清脂聯(lián)素降低增高冠心病的發(fā)病率。研究表明他汀類藥物聯(lián)合普羅布考治療后可明顯提高急性冠脈綜合征患者的血清脂聯(lián)素水平〔23〕。聯(lián)合用藥通過提高APN水平起到抗AS作用。急性冠脈綜合征患者應(yīng)用瑞舒伐他汀12 w后，不僅降低血脂，同時(shí)升高脂聯(lián)素，并且瑞舒伐他汀升高脂聯(lián)素的作用獨(dú)立于調(diào)脂作用〔24〕。

3.2.2 保護(hù)內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是AS發(fā)病不可缺少的環(huán)節(jié)。辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮迅速釋放，產(chǎn)生血管內(nèi)皮依賴性的舒張反應(yīng)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在動(dòng)脈硬化斑塊破裂中起到重要作用，研究表明，普羅布考可降低血中 pro-MMP-2、MMP-2 水平〔25，26〕。一氧化氮是重要的，血管舒張因子之一它是由左旋精氨酸和分子氧在一氧化氮合成酶催化下生成的。研究表明，將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為三組，A組:瑞舒伐他汀10 mg每日一次口服、B組普羅布考250 mg每日二次口服，C組:聯(lián)合瑞舒伐他汀10 mg每日一次與普羅布考250 mg每日二次，連續(xù)14 d后測(cè)定NO水平，C組升高NO水平明顯優(yōu)于A組與B組〔27〕。

3.2.3 抗氧化應(yīng)激作用 氧化應(yīng)激和血脂異常與糖尿病及并發(fā)癥密切相關(guān)。氧化應(yīng)激是集體在受有害刺激時(shí)，自由基的產(chǎn)生和抗氧化作用之間嚴(yán)重失調(diào)。8羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)是羥自由基在DNA堿基的C-4、C-5或C-8位置上與脫氧鳥嘌呤核苷酸殘基結(jié)合并進(jìn)一步氧化生成的，研究表明其可作為反映氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物〔28，29〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者可引起組織中8-OHdG水平升高〔30〕。氟伐他汀40 mg/d聯(lián)合普羅布考0.5 g，2次/d，6個(gè)月后觀察糖尿病心肌病患者8-OHdG水平。聯(lián)合用藥組8-OHdG水平明顯低于對(duì)照組，且常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖觀察ST-T改善也明顯優(yōu)于對(duì)照組〔31〕。

3.2.4 逆轉(zhuǎn)心力衰竭心室重構(gòu)中 長期高血壓可成為心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，最終可導(dǎo)致器官的功能衰竭。高血壓通過影響內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)膜通透性使動(dòng)脈壁肥厚，管腔狹窄甚至閉塞。左心室長期在高壓工作中可導(dǎo)致左心室肥厚、擴(kuò)大，最終導(dǎo)致充血性心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀可明顯降低舒張期室間隔厚度、左心室后壁厚度，升高射血分?jǐn)?shù)，其效果明顯優(yōu)于單用瑞舒伐他汀組〔32〕。

腫瘤壞死因子(TNF)-α及其受體在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。TNF-α可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重心功能惡化〔33〕。內(nèi)皮細(xì)胞是TNF-α作用的靶器官之一。實(shí)驗(yàn)證明，辛伐他汀和普羅布考聯(lián)合用藥后可抑制TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而延緩心室重構(gòu)〔34〕。

綜上所述，動(dòng)脈硬化斑塊的形成是多種因素所導(dǎo)致的全身性疾病，并非是單一因素所造成。動(dòng)脈硬化可導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)展。從上述實(shí)驗(yàn)中可見，兩者聯(lián)合用藥較單一用藥抗動(dòng)脈硬化作用更佳明顯。

1 Meisiger C，Koening W，Baumert J，et al.Uric acid levels are associated with all cause and cardiovascular disease mortality independent of systemic inflammation in men from the general population:the MONICA/KORA cohort study〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008;28(6):1186-92.

2 高愛玲，張素清，喬亞京，等.不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者C-反應(yīng)蛋白和血尿酸水平的影響〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)刊，2009;36(1):85-6.

3 趙蘭帝，王中良.辛伐他汀對(duì)高血壓病患者高敏C反應(yīng)蛋白和白介素-6及血尿酸影響的研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2012;34(5):666-7.

4 Jung SM，Moro IM.Platelet glycoprotein Ⅵ〔J〕.Adv Exp Med Biol，2008;604:53-63.

5 鄭扣龍，盧輝和，盛臻強(qiáng).早起強(qiáng)化阿托伐他汀治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血小板糖蛋白Ⅵ的影響〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2012;33(7):1012-4.

6 Stoyanova II，Lazarov NE.Localization of nitric oxide synthase in rat trigeminal primary afferent neurons using NADPH-diaphorase histochemistry〔J〕.J Mol Histol，2005;36(3):187-93.

7 顧江濤，屈昌文，張 安.丙丁酚對(duì)冠心病患者及其高危人群血管內(nèi)皮功能失調(diào)作用〔J〕.臨床心血管雜志，2006;22(2):117-8.

8 Sawayama Y，Maeda S，Ohnishi H，et al.Effect of probucol on elderly hypercholesterolemic patients in the FAST study〔J〕.Hukuoka Acta Medica，2006;97(1):15-24.

9 Bfilakis ES，Khera A，Saeed B，et al.Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with coronary and aortic atherosclerosis:findings from the Dallas Heart Study〔J〕.Clin Chem，2008;54(12):1975-81.

10 O'Donohue M，Morrow DA，Sabatine MS，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVEIT-TIMI22(PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thromobolysis In Myocardial Infarction)trial〔J〕.Circulation，2006;113(14):1745-52.

11 Iqbal M，Sharma SD，Okara S.Prohucol as a potent inhibitor of oxygen radical-induced lipid peroxidation and DNA damage:in vitro studies〔J〕.Redox Rep，2004;9(3):167-72.

12 楊 麗，劉 寅，劉 婷，等.普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征血脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2的影響〔J〕.Tianjin Med J，2012;40(2):156-8.

13 劉 勇，張 寰，李煥明，等.普羅布考聯(lián)合辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及血管內(nèi)皮功能的影響〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010;5(20):25-7.

14 李永輝，張 寰，何 峰，等.普羅布考聯(lián)合辛伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者氧化應(yīng)激及內(nèi)皮功能的影響〔J〕.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011;42(7):566-8.

15 何建中，蔣 琦.普羅布考聯(lián)合辛伐他汀干預(yù)頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床研究〔J〕.中國初級(jí)衛(wèi)生保健，2011;25(6):117-8.

16 羅秀忠.阿托伐他汀李娜和普羅布考治療狹窄性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010;48(11):147-8.

17 趙旭東.普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病合并高膽固醇血癥的臨床觀察〔J〕.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012;9(9):116-7.

18 Consuegra-Sanchez L，F(xiàn)rederricks S，Kaski JC.Pregnancy-associated plasma proteun-A(PAPP-A)and cardiovascular risk〔J〕.Atherosclerosis，2009;203:346-52.

19 Conover CA，Harrington SC，Bale LK，et al.Surface association of pregnancy-associated plasma protein-A accounts for its colocalization with activated macrophages〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007;292:994-1000.

20 高翔宇，嚴(yán)松彪，陳 暉，等.普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白的影響〔J〕.北京醫(yī)學(xué)，2008;30(2):81-3.

21 Zhang H，Cui J，Zhang C.Emerging role of adipokines as mediators in atherosclerosis〔J〕.World J Cardiol，2010;2(11):370-6.

22 Kumada M，Kihara S，Sumitisuji S，et al.Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men〔J〕.Arterioscler Thromb Vase Biol，2003;23，(1):85-9.

23 趙 軍，李志強(qiáng)，楊 彤.普羅布考聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)ASC患者血清脂聯(lián)素、血脂水平的影響〔J〕.中國臨床研究，2011;24(3):184-5.

24 王 新，郭 磊，薛兆強(qiáng).瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者血清脂聯(lián)素和高敏 C反應(yīng)蛋白的影響〔J〕.PJCCPVD，2009;17(10):850-1.

25 孟曉萍，王 超，孫 建，等.急性冠脈綜合征患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2、MMP9)的表達(dá)〔J〕.中國動(dòng)脈硬化雜志，2006;14(4):339-42.

26 郝 冰，孟曉萍，楊東華，等.普羅布考對(duì)冠心病患者血清中MMP-2的抑制作用〔J〕.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007;33(3):559-61.

27 鞠曉華，張金彪，張海霞.瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)急性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP及NO水平的影響〔J〕.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011;14(19):1-4.

28 Butler JA，Hagen TM，Moreau R.Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion〔J〕.Arch Biochem Biophy，2009;485(1):63-71.

29 Balkis BS，Othman F，Louis SR，et al.Effect of alpha lipoic acid on oxidative stress and vascular wall of diabetic rats〔J〕.Rom J Morphol Embryol，2009;50(1):232-301.

30 Kowluru RA，Abbas SN，Odenbach S.Reversal of hyperglycemia and diabetic nephropathy:effect of reinstitution of good metabolic control on oxidative stress in the kidney of diabetic rats〔J〕.Diabetes Complications，2004;18(5):282-8.

31 趙林雙，向光大.氟伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)糖尿病心肌病患者8-羥基脫氧鳥苷酸及心功能的影響〔J〕.華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2011;25(5):395-8.

32 孫宇光，劉輝霞.普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)高血壓心室重構(gòu)及動(dòng)脈粥樣硬化的影響〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2011;17(14):2202-4.

33 Parissis JT，Adamopoulos S，Rigas A，et al.Comparison of circulating proinflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with chronic heart failure with versus without symptoms of depression〔J〕.Am J Cardiol，2004;94(10):1326-8.

34 趙延忠，段緯喆，馮莉莉，等.辛伐他汀和普羅布考對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究，2011;28(5):819-22.