溫蒲圓 周 軍 (中南大學湘雅三醫(yī)院神經內科，湖南 長沙 4003)

阿爾茨海默病(AD)是一種多病因神經變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為近期記憶功能障礙，隨后為持續(xù)性學習能力減退，判斷推理喪失、失語、運動障礙等，病理特征為廣泛的大腦皮質萎縮(尤以額葉、顳葉更明顯)，鏡檢可見皮質神經元丟失，伴有膠質細胞增生與皮質下繼發(fā)脫髓鞘;在大腦皮層和海馬區(qū)域出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)以及腦內局部炎癥構成的老年斑(SPs)，神經元內形成病理性的纖維纏結(NFTs)，突觸異常、星形細胞增生樣反應，神經元內也呈現(xiàn)顆?？张葑冃缘?。AD病因十分復雜，其發(fā)病機制尚不清楚。大多數(shù)學者認為Aβ沉積激活小膠質細胞引起的炎性反應是AD的核心病理機制〔1〕。目前尚無根治或完全逆轉病程的藥物，但人們對AD的研究從未停止過，研究者們嘗試了多種藥物和多種治療策略來改善AD患者的癥狀，本文就近年來AD的治療研究進展予以綜述。

1 改善膽堿能神經傳遞藥物

神經化學研究表明，AD患者腦內有明顯的中樞膽堿能神經遞質不足，導致患者記憶力減退，定向力喪失，行為和個性改變等。因此，增強膽堿能作用是治療AD的重要途徑。加強膽堿能神經效應有三種途徑:給乙酰膽堿酯前體藥物、膽堿酯酶抑制劑(ChEI)及膽堿能受體激動劑。目前重點研究的是乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)。AChEI可通過減少ACh的降解來提高突觸間隙中ACh的濃度，從而提高中樞膽堿活性，它是目前最常用并被認為是治療AD最有希望的藥物之一?，F(xiàn)今臨床應用較廣的是第二代AChEI，即鹽酸多奈哌齊(安里申，aricept)〔2〕、重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)〔3〕、加蘭他敏、石杉堿甲。①多奈哌齊，能減緩海馬萎縮的進程，保護神經細胞。研究表明多奈哌齊可改善 AD癥狀，近期的一項隨機、雙盲、對照(RCT)研究顯示輕-中度AD患者服用多奈哌齊較安慰劑或未治療者能減慢病情進展〔4〕。②加蘭他敏，是石蒜科植物中的生物堿，不僅能抑制ACh而增加Ach水平，還可調節(jié)腦外部煙酸受體而增加Ach的釋放。研究表明，加蘭他敏可安全用于老年重度AD患者的治療，使患者的認知功能得到改善，但日常生活參數(shù)改變不明顯〔5〕。③卡巴拉汀，是毒扁豆堿的氨基甲酸衍生物，能選擇性增強腦皮質和海馬等部位的Ach活性，減慢β淀粉樣前體蛋白(APP)的形成，從而改善AD患者的認知功能。有研究表明，AD患者口服卡巴拉汀后，進展性病情惡化量表評分有顯著改善。④石杉堿甲是劉嘉森等從民間草藥千層塔(蛇足石杉)中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體，是一種可逆性AChEI，具有促進記憶再現(xiàn)和增強記憶保持的作用。任曉蕾等〔6〕對國內5項RCT研究進行薈萃分析表明，石杉堿甲可顯著提高輕-中度 AD患者的《簡易精神狀態(tài)檢查表，MMSE》評分，顯著降低《日常生活量表》評分。

2 抗Aβ治療

APP可被分泌蛋白酶切割，產生可溶性APP片段羧基末端片段(β-CTF)，后者再經 γ-分泌酶切割產生 Aβ40 或 Aβ42，余下的細胞內主鏈AICD在胞質內代謝。AD患者腦中APP主要經分泌酶途徑降解，從而使Aβ生成增多。Aβ是老年斑的主要成分，具有極強的神經毒性作用，能導致神經元膜上不飽和脂肪酸被氧化而產生大量自由基，引起神經元細胞膜破壞，通透性增加，大量Ca離子涌入細胞內，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白酶、脂肪酶，從而導致細胞損傷乃至死亡〔7〕。因此，Aβ積聚是AD發(fā)病的起始因素。針對Aβ的產生，其常用藥物有分泌酶抑制劑、調節(jié)膽固醇藥物等。應用分泌酶抑制劑治療AD尚在研究階段，還面臨諸多問題，有文獻報道只要部分抑制其中任一種分泌酶，使Aβ水平下降30% ～50%即可獲得明顯療效。

近年來人們認識到膽固醇是AD發(fā)病一個確定的危險因素。Arvik報道，臨床研究顯示膽固醇和AD關系密切，膽固醇水平的調節(jié)影響著A的合成，降低血膽固醇的他汀類藥物對AD有防治性作用。Sparks等〔8〕在一項入選67例輕-中度AD患者的單中心、雙盲、隨機對照研究中使用阿托伐他汀治療后，結果表明治療組的認知功能優(yōu)于對照組。但在另一項研究中報道，他汀類不僅降低寡聚肽Aβ水平而且降低纖維型Aβ的水平，但他汀類的保護性效應與高脂水平無關，可能與他汀類的抗炎效應或改變腦和血漿中Aβ的循環(huán)有關，而不是直接與膽固醇相互作用〔9〕。

3 腦循環(huán)改善劑和腦代謝激動劑

研究表明，AD患者存在糖、蛋白質、脂質等代謝障礙，同時其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦循環(huán)改善藥與具有腦血管擴張作用的腦代謝激活藥成為AD治療的一大類可供選用的藥物。腦細胞代謝激活藥(益智劑)為一類γ-氨基丁酸衍生物，有吡拉西坦(腦復康)、奧拉西坦、氨基酸/低分子肽(腦活素)等。70例AD經服用奧拉西坦或吡拉西坦后其MMSE分數(shù)明顯升高，說明病人在總體上有明顯的改善〔10〕。最新研制的萘非西坦被認為更有效，更安全。腦血液循環(huán)促進藥包括雙氫麥角堿、尼麥角林等。

4 抗氧化治療

老年人的防御體系功能減弱，腦內自由基的清除能力降低。當AD患者腦內氧化程度增高，自由基產生增多，膜脂質的過氧化作用以及蛋白質、DNA的氧化作用使細胞膜、細胞內微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生了破壞性的變化，導致神經細胞死亡而引起AD。多項流行病學研究表明:維生素E和維生素C有延緩AD發(fā)病的作用〔11〕。維生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細胞膜。綠茶及綠茶多酚是公認的抗氧化劑，可減輕脂質過氧化反應，抑制氧化性DNA損傷，進而調節(jié)細胞凋亡過程，并可能抑制AchE活性，干預APP的產生，減輕A的沉積，從而干預AD的病理過程，發(fā)揮神經保護作用〔12〕。褪黑素是一種內源性自由基清除劑，能降低細胞內Ca2+超載，從而發(fā)揮抗自由基作用。其他自由基清除藥TA9902、甲磺酸去鐵胺、艾地苯醌等也有較強的抗氧化作用。

5 抗炎與免疫療法

近年來，補體系統(tǒng)在AD的作用機制、預防與治療的重要性越來越受到人們的重視。補體系統(tǒng)介導的損害是Aβ細胞毒性作用機制中的重要環(huán)節(jié)之一。Aβ能與神經膠質細胞的受體結合，激活腦組織中的小膠質細胞和星形膠質細胞〔13〕，激活的星形膠質細胞釋放大量炎性細胞因子和神經毒性物質，激活補體系統(tǒng)，上調補體成分的表達，從而促使Aβ沉積以及SPs和NFTs的形成，導致神經元的損傷和死亡。研究發(fā)現(xiàn)，補體片段C5a被認為是致炎作用最強的補體成分〔14〕，而中樞神經系統(tǒng)損傷后，補體可通過受損的血腦屏障進入腦組織，在大腦內由侵入或固有免疫細胞合成而大量增高激活〔15，16〕。因此C5a參與介導AD的炎癥反應。C5a與C5a受體(C5aR)或C5L2受體相結合而發(fā)揮生物學作用，其中又以C5aR發(fā)揮生物學作用最為重要〔17〕。

鑒于C5a-C5aR在炎性病理反應中的關鍵作用，試圖探討阻斷C5a來治療補體過度活化誘發(fā)AD的新思路，設計開發(fā)特異性的拮抗藥物，阻斷C5a信號向下游傳導，減輕炎癥反應，成為當前研究者關注的熱點。目前C5a的阻斷劑包括抗C5aR抗體、C5a反義肽、細菌來源的抑制性蛋白和C5a受體拮抗劑等，其中使用最廣的是C5a受體拮抗劑。C5a受體拮抗劑根據(jù)其結構大致分為肽類和非肽類〔18〕。PMX-53〔19〕是應用最廣泛的環(huán)肽類C5a受體拮抗劑。已報道的非肽類C5a受體拮抗劑包括W-54011、5，6，7，8-四氫喹啉類衍生物等。隨著補體與 AD在預防和治療的不斷深入研究，C5a及其受體的拮抗劑有望為炎性疾病、血管及神經系統(tǒng)疾病的治療帶來新的希望。

神經病理學研究表明，AD患者與年齡匹配的健康人群相比，腦內的急性期反應物、細胞因子和補體蛋白等物質水平明顯增高。AD患者的大腦局部炎癥反應明顯〔20〕，該觀察結果引發(fā)了采用類固醇或非類固醇抗炎藥(NSAIDs)進行的一系列臨床試驗。許多研究支持抗炎藥物可延遲AD的發(fā)生和發(fā)展，一項回顧性流行病學研究顯示NSAIDs和固醇類抗炎藥物的治療可使AD的危險性減低50%〔21〕。流行病學的研究提示，經常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥物的老年人患AD和認知障礙的危險性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減緩AD惡化，這是因為阿司匹林具有增加腦血流量、改善腦功能障礙的作用。臨床NSAIDs常用藥物有布洛芬，雙氫麥角胺，吲哚美辛〔22〕。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs有降低Aβ42的作用，可能與改變γ-分泌酶活性有關〔23〕，體外實驗也證明NSAIDs還可抑制Aβ聚集。但最近的研究卻發(fā)現(xiàn)NSAIDs并不能降低AD患者Aβ的產生，反而增加AD出血的風險〔24〕。NSAIDs對AD的治療還需要進一步研究。

特異性抗體結合Aβ通過促進小膠質細胞的吞噬作用而發(fā)揮Aβ的清除作用，在AD腦組織內，可通過誘導Aβ成為抗原而使自身產生抗體(主動免疫)或直接使用特異性抗體(被動免疫)兩種方法實現(xiàn)。Elan公司進行了 AN-1792疫苗(含Aβ1～42肽段和免疫佐劑QS-21)Ⅰ期和Ⅱa期臨床試驗后，對免疫成功的AD患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)腦內老年斑明顯減少，但神經心理測定未發(fā)現(xiàn)與對照組有明顯差別。以Aβ免疫AD病人，其免疫效果目前有待進一步研究。目前有兩個二代疫苗在進行Ⅱ期臨床試驗，分別是諾華公司的CAD1和輝瑞公司的PF-04360365。被動免疫系應用抗Aβ抗體直接注射至體內與Aβ結合、然后通過吞噬細胞加速Aβ的清除來實現(xiàn)。由Elan和惠氏公司研制的抗Aβ人源化抗體Bapineuzumab是第一個用于治療AD的抗體。研究表明，該抗體可清除聚集在AD病人大腦中的Aβ斑塊，目前正進行Ⅲ期臨床試驗〔25〕。

6 雌激素治療

雌激素在各種生理和生物過程中起重要的調控作用。研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病有明顯的性別差異。數(shù)據(jù)顯示老年女性更易患AD，而老年女性絕經后雌激素水平急劇下降，雌激素缺乏可能是AD的危險因素。實驗表明，雌激素可以介導APP的降解水平，減少腦內具神經毒性的Aβ1～42產生和沉積，對中樞神經遞質也有調節(jié)作用，并調節(jié)載脂蛋白E的表達，維持細胞內的鈣平衡，增加大腦的血流供應，誘導海馬樹突棘的形成，抑制興奮性氨基酸的毒性，抗氧化和抗自由基的作用，以及抗凋亡作用，從而可以用于AD的治療。近年來，人們發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法能延緩AD的發(fā)生，改善由其導致的認知和記憶功能障礙。雌激素治療AD的確切機制還有待于進一步探討。

7 神經干細胞治療和基因治療

自從在成人腦內發(fā)現(xiàn)神經干細胞(NSCs)后，闡明NSCs的增殖、遷移、分化機制引起了人們的重視。NSCs不僅能促進神經元的再生和腦組織的修復，而且通過基因修飾還可以用于其他神經系統(tǒng)疾病的基因治療。表達外源性神經遞質的神經干細胞，在一定的誘導條件下，可分化成臨床所需的神經細胞，修復各種病理引起的神經元缺失和受損的神經膠質細胞。目前多數(shù)學者認為〔26〕，NSCs可能是作為對抗Aβ誘發(fā)神經元凋亡的阻斷劑，通過防止線粒體膜電位水平降低，保護線粒體內環(huán)境的平衡和穩(wěn)定而實現(xiàn)這一功能，NGF和膠質細胞源性神經營養(yǎng)因子(GDNF)對前腦膽堿能神經元均具有營養(yǎng)作用〔27〕。NSCs的激活時機、激活條件以及定向分化的控制是目前科研需要解決的關鍵問題。在目前的研究性治療中，發(fā)現(xiàn)NSCs種植入大腦后能誘導獲得膽堿能神經元表型，但還不清楚移植到體內后能否獲得成熟神經元的全部特征，也沒有獲得功能性神經元的直接證據(jù)。

目前AD的基因治療還處于理論探索和積累實驗室資料時期。分子遺傳學上的新進展，載脂蛋白E4、早老素-1、早老素-2、基因突變的發(fā)現(xiàn)，已激起更多研究者的興趣。認為利用克隆基因工程、選擇恰當?shù)妮d體，將可產生神經生長因子的重組體植入腦部，促使腦功能恢復，有望成為防治手段。

8 中藥治療

近年來中藥單體及有效部位治療AD的研究進展很快，發(fā)現(xiàn)了一些很有前途的活性成分，包括皂苷類、黃酮類和多糖類等。皂苷類成分在治療AD和延緩衰老方面顯示出良好的應用前景。研究表明，三七總皂苷延緩衰老的作用可能與其對抗自由基生成，降低血清膽固醇水平有關〔28〕。酸棗仁皂苷除具有抗脂質過氧化和保護神經細胞的作用外，還是鈣調蛋白質的一種新型天然拮抗劑，調節(jié)細胞各種依賴Ca2+的生理過程。銀杏葉提取物中的黃酮類物質、淫羊霍黃酮等能保護腦神經細胞的有效成分，阻抑氧自由基誘導的神經細胞凋亡，發(fā)揮治療AD的作用〔29〕。而Dodge等〔30〕進行的隨機雙盲安慰劑對照研究表明，在無校正分析中銀杏葉提取物并未顯示出預防認知功能減退的優(yōu)勢，而在校正藥物依從性水平后的分析顯示。當歸黃酮可抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性，改善腦部微循環(huán)和供氧。中藥多糖防治老年癡呆的研究目前主要集中在免疫調節(jié)、抗氧化和延長生物壽命等方面。

隨著人類壽命的延長和社會老齡化問題的日益突出，AD的治療成為文明社會的一重大課題。由于目前對AD的病因及發(fā)病機制尚不十分明確，加上所用藥物在病灶部位聚集量有限，故尚無理想的根治效果。目前ChEI是AD治療的首選藥物，ChEI是否具備多靶點治療作用，還期待更多的研究?？寡趸幬铩⒅胁菟幰驳玫秸J可。非甾體抗炎藥只能用作輔助治療，免疫治療、雌激素替代法、防止淀粉樣蛋白合成和沉積及基因治療仍需進一步深入研究。相信隨著對AD發(fā)病機制的不斷深入了解，今后可從更多環(huán)節(jié)、更多靶點和更多途徑研究相關治療藥物，從而在AD防治方面取得突破性進展。

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