張坤馳， 呂邵娃， 王艷宏， 李永吉， 李 欣， 劉 盧

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江哈爾濱 150040)

納米結構脂質(zhì)載體 (Nanostructured lipid carrier，NLC)［1］是將化學差異較大的固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)的混合物作為基質(zhì)材料，具有很好的耐受性和低體內(nèi)毒性。與聚合物納米粒相比，NLC避免了有機溶劑殘留、聚合物的細胞毒性等缺點;與固體脂質(zhì)納米粒相比，NLC不容易形成具有較少晶體缺陷的完美晶體，有足夠空間容納藥物分子，藥物不容易從基質(zhì)中流失。NLC納米粒懸濁液可制成凍干粉，給藥前再生既可［2］。

1 納米脂質(zhì)結構載體的結構與性能評價

1.1 形態(tài)結構 NLC可形成3種不同結構構型，即缺陷型、無定型及復合型［3］。缺陷型即混合使用化學性質(zhì)差異較大的固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)作為基質(zhì)，破壞了分子間有規(guī)則的排列，形成了無序的結晶結構，這種晶格缺陷使藥物在體系中具有更大的分散空間;無定型則是在載帶藥物的混合基質(zhì)冷卻到室溫時，形成固體卻不結晶，此時融化的脂質(zhì)形成無定型的基質(zhì)，藥物分散在其中;由于藥物在液體脂質(zhì)中的溶解度通常高于固體脂質(zhì)，基于此產(chǎn)生了第三種復合型NLC，即在固態(tài)脂質(zhì)基質(zhì)中，包含極小的液態(tài)納米室，并與固態(tài)基質(zhì)隔開。

1.2 包封率 對于NLC的性能評價，最重要的指標是包封率、粒徑和zeta電位。包封率是考察整個體系中，藥物形成納米粒系統(tǒng)的比例，包封率的大小受一些因素的影響，如固態(tài)和液態(tài)脂質(zhì)的比例、投藥量、體系pH、表面活性劑的種類與濃度等。對此已有一些研究，Pathak等［4］用山崳酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯為載體，用超聲分散法制備利多卡因NLC傳遞系統(tǒng)，結果表明當液態(tài)脂質(zhì)的比例在10%時體系有最大包封率為95.96%±0.985%，當液態(tài)脂質(zhì)的比例超過10%時，包封率降低;當液態(tài)脂質(zhì)的比例少于10%時，包封率也會降低，在液態(tài)脂質(zhì)比例為40%時，包封率降到53.95%。

1.3 粒徑 通常使用粒度分析儀測量體系中分散相的粒徑和分布規(guī)律，影響粒徑的因素通常有固液脂質(zhì)的比例、分散液的pH、表面活性劑的濃度、投藥量等。Sanad等［5］利用溶劑分散法制備Oxybenzone NLC，粒徑在液態(tài)脂質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)為30%時，與其質(zhì)量分數(shù)為15%時相比明顯減小，同時投藥量的大小也對粒徑產(chǎn)生顯著影響?？偨Y其它對NLC的研究，對粒徑影響較大的因素除了載體的選擇和用量外，還有制備方法。使用高壓勻質(zhì)法時，樣品粒徑受勻質(zhì)次數(shù)和勻質(zhì)壓力的影響，勻質(zhì)次數(shù)越多，勻質(zhì)壓力越大，粒徑越小;使用超聲乳化法時，超聲時間和頻率的增加，使粒徑大小降低，但幅度較小。

1.4 Zeta電位 Zeta電位是用來描述分散體系中粒子和受電現(xiàn)象影響的分散體系性質(zhì)間靜電作用的一個重要參數(shù)，對于研究藥物分散體系的物理穩(wěn)定性具有十分重要的意義。當Zeta電位的絕對值減小，則分散體的排斥勢壘降低，微粒發(fā)生聚集，體系黏度隨之增大，粒徑變大。已有的研究表明，改變體系的pH可以使電位的絕對值產(chǎn)生變化，從而調(diào)整體系的穩(wěn)定性。體系的穩(wěn)定性主要決定于表面活性劑的化學組成，離子強度和溫度的改變也對Zeta電位產(chǎn)生影響。Mosharraf等［6］發(fā)現(xiàn)粒徑增大與Zeta電位減小具有相關性，證明了表面電荷的特性可以影響粒徑大小。

1.5 其它性能評價

1.5.1 表面形貌觀察 透射電子顯微鏡法 (TEM)是最常用的觀察表面形態(tài)的方法，TEM是一系列透鏡組，當電子束入射到樣品表面上時，一部分電子深入樣品內(nèi)部，TEM利用這些電子成像，觀察樣品的表觀形態(tài)。除此以外，掃描電子顯微鏡 (SEM)也可以對樣品表面形貌進行觀測。SEM是利用入射電子束，激發(fā)樣品表面產(chǎn)生各種物理信號，并被信號檢測器接收，對應調(diào)制陰極信號管的亮度，從而獲得樣品的放大成像［7］。

1.5.2 X射線衍射分析 X射線是電磁波，波長在0.05～0.25 nm之間的X射線與晶體中原子間距相當，當其通過晶體時會發(fā)生衍射現(xiàn)象，從而可用于研究晶體內(nèi)部結構［8］。

1.5.3 差示掃描量熱法 差示掃描量熱法 (differential scanning calorimetry，DSC)是目前在藥物研究中應用最廣的熱分析方法之一，是在程序控制溫度下，測量輸給物質(zhì)與參比物的功率差和溫度關系的一種技術。在程序控溫過程中，始終保持試樣和參比物溫度相同:保持R側以給定的程序控溫，通過變化S側的加入量來達到補償?shù)淖饔?。記錄熱流量對T的關系曲線就可得到DSC曲線。試樣和參比物各自獨立加熱，隨時保持兩者的溫度相同。如果樣品發(fā)生相變或失重，它與參比物間產(chǎn)生溫度差時，系統(tǒng)提供功率補償使兩者再度保持平衡［9］。而所要補償?shù)墓β蕜t相當于樣品熱量的變化。對于納米粒樣品和所用原料藥物、載體等物質(zhì)，分別進行差熱掃描，相變溫度差不同，曲線中會在不同溫度下顯示峰，故可以考察樣品的純度、結晶度等。

2 制備方法及載體選擇

鑒于NLC是在固體脂質(zhì)納米粒 (Solid lipid nanoparticles，SLN)的基礎上發(fā)展起來的脂質(zhì)納米粒，故制備方法基本與SLN一致，目前被廣泛使用的是高壓勻質(zhì)法、溶劑分散法、熔融-超聲乳化法等。

2.1 制備方法

2.1.1 高壓勻質(zhì)法 高壓勻質(zhì)法是將熔融狀態(tài)下的藥物、固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)分散于含有表面活性劑的水相中，利用高壓勻質(zhì)機循環(huán)乳化制得。熔融液在勻質(zhì)機內(nèi)部，受到高剪切力的作用，使體系形成納米級。樣品制備過程中，勻質(zhì)次數(shù)的增加使粒徑和分布系數(shù)顯著下降的同時，也使包封率和載藥量略有降低，可能是因為剪切力過大，導致藥物泄露［10］;而壓力的增大會使溫度升高，溫度升高使黏度降低，粒徑減小，但同時也容易導致載體材料和藥物降解，故使用此方法時應同時考慮各方面的影響以優(yōu)選工藝。此方法是目前公認為最適合SLN與NLC體系放大生產(chǎn)的方法，Muchow等［11］探索出具備物理穩(wěn)定性的SLN、NLC和藥質(zhì)體 (lipid-drug conjugates)給藥系統(tǒng)的生產(chǎn)方法，通過使用不同型號的高壓勻質(zhì)機，將產(chǎn)品進程由實驗室規(guī)模放大到大規(guī)模生產(chǎn)，并且大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于實驗室產(chǎn)品。

2.1.2 溶劑分散法 溶劑分散法是將固態(tài)脂質(zhì)、液態(tài)脂質(zhì)及藥物溶于有機溶劑中，在攪拌條件下注入含有乳化劑的水相，離心后冷卻得NLC樣品。在制備過程中，通常使用藥物的飽和溶液作為分散相。Varshosaz等［12］采用水性溶劑擴散法制備氟二氧嘧啶 (5-Fu)的靶向傳遞系統(tǒng)NLC，以單硬脂酸甘油酯為固態(tài)脂質(zhì)，油酸或辛癸酸甘油三酯為液態(tài)脂質(zhì)，將載體及藥物于溶于乙醇和丙酮的混合溶劑中，吐溫80或聚乙二醇硬脂酸酯為乳化劑，注入水相制得。樣品粒徑139.2 nm，zeta電位－18 mV，載藥量為34.2%，結晶度為0.63%。此方法快速、簡單并對儀器要求不高，但容易造成有機物殘留。

2.1.3 熔融-超聲乳化法 此方法是將藥物和脂質(zhì)混合物加熱熔融后，將脂質(zhì)滴入到汗表面活性劑的水溶液中，攪拌后超聲分散，冷卻即得NLC樣品。超聲作用在兩相界面上產(chǎn)生乳化作用，從而引發(fā)反應。

2.2 載體選擇 制備NLC常用的固態(tài)脂質(zhì)有三棕櫚酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、膽固醇及鯨蠟等;報道過的液態(tài)脂質(zhì)有辛酸癸酸三甘油酯、油酸、棕櫚酸異丙酯、大豆油等［13］。總結現(xiàn)有的研究，選擇載體通常有兩點要求，一是為了使脂質(zhì)基質(zhì)有盡可能多的晶體缺陷，需要選擇化學差異較大的脂質(zhì)混合來作為脂質(zhì)基質(zhì)，即液態(tài)脂質(zhì)和固態(tài)脂質(zhì)的混合［14］。二是在形成復合型NLC時，即液體油類的毫微間格分散在脂質(zhì)微粒的固體基質(zhì)中，藥物在液體油類的溶解度需要大于在固態(tài)脂質(zhì)中的溶解度，由此提高藥物的包封率［15］。

3 納米結構脂質(zhì)載體的給藥途徑

納米脂質(zhì)結構載體 (NLC)系統(tǒng)的主要給藥途徑集中外用、眼用及口服等方面，注射和經(jīng)肺等給藥途徑也有報道。目前研究較多的是將載帶藥物的NLC制成局部皮膚給藥系統(tǒng)，對于藥效較弱的藥物，可以通過NLC的高載藥量進行局部治療，減少血藥濃度及藥物毒副作用［16］。在各種劑型中，NLC的優(yōu)勢基本體現(xiàn)在提高了包封率、增加了穩(wěn)定性、緩控釋作用和靶向作用等方面。

3.1 外用給藥 Puglia等［17］制備了苯佐卡因和利多卡因的NLC外用皮膚制劑，而離體皮膚試驗表明藥物均勻分散于NLC基質(zhì)后與藥物水溶液相比，在水相中的泄露較少，體內(nèi)實驗證明藥物的釋放有長效作用 (P＜0.01)。Doktorovová等［18］制備了載帶氟替卡松丙酸酯的NLC外用皮膚制劑，包封率達95%。除了制備載藥物成分的NLC，對于外用皮膚制劑，還有一些研究集中在化妝品的制備上。如2005年10月首例引入市場的NLC化妝品——納米Q10酶修護霜，Pardeike等［19］研究了產(chǎn)品與皮膚的相容性和延展性，水合作用等，結果顯示經(jīng)過28 d的使用，皮膚的水合作用遠高于對照組。其優(yōu)勢在于納米結構脂質(zhì)載體的粒徑越小，其皮膚黏附性越高，粒子之間的碰撞減少了皮膚表面的失水孔隙，增加了水合作用并提高了穩(wěn)定性［20-21］。

3.2 眼用給藥 Shen等［22］將載帶環(huán)孢霉素A(CyA)的NLC制成眼用制劑，使用半胱氨酸與聚乙二醇硬脂酸酯為基質(zhì)，結果表明，CyA的全身血藥濃度極低，而在眼部表面組織和眼前房卻保持較高水平，同時體內(nèi)外實驗表明其在角膜有緩釋和長效作用。Araújo等［23］研究了靶向于玻璃體的去炎松丙酮化合物的NLC眼部滴劑，以高壓乳勻法制備而成并得到95%的包封率，具有長效的控釋作用和長期穩(wěn)定性。

3.3 口服給藥 NLC作為口服藥物系統(tǒng)載體，主要優(yōu)勢體現(xiàn)在提高生物利用度的方面。Zhuang等［24］將水中溶解度極小的藥物長春西汀 (VIN)制成口服制劑 (VIN-NLC)，平均包封率可達94.9%，體外釋放度試驗表明VIN具備持續(xù)釋藥效應并沒有突釋作用。用大白鼠進行生物利用度檢測，結果表明VIN-NLC的生物利用度為VIN懸浮液的322%。NLC劑型顯著提高了VIN的口服生物利用度并證明了難溶性藥物制成口服NLC傳遞系統(tǒng)是可行的。Muchow等［25］用熱高壓勻質(zhì)法將口服生物利用度低的酸睪酮 (TU)制成TU-NLC，TU以分子形式分散在基質(zhì)中，生物利用度與陽性對照組基本一致。

4 納米結構脂質(zhì)載體的表面修飾

在NLC這種劑型出現(xiàn)的早期，研究者的注意力大多集中在制備工藝方面，而近一兩年來NLC的研究則逐漸轉(zhuǎn)向體內(nèi)及體外釋藥行為和化學修飾方面。經(jīng)修飾后的NLC除了包封率、穩(wěn)定性等方面的優(yōu)勢外，通常在某方面的功能上有顯著提高，如長循環(huán)、靶向、熱敏感等。

Tian等［26］用部分脫乙?；軞ぞ厶菍LC進行表面修飾，制備有效的眼用制劑 (NLC-PDSC)，先用用熔融乳化法制備載帶氟比洛芬 (FB)的 NLC，在用0.15%(W/V)PDSC溶液包被后，以家兔角膜實驗評價修飾后的NLC角膜滲透，滲透系數(shù)與FB磷酸鹽溶液相比有顯著增加，經(jīng)修飾的NLC保留活性時間增加。Zhao等［27］用葉酸受體靶向的兩親性共聚物，即聚乙二醇通過氰基丙烯酸鹽黏合劑與膽甾醇基締合修飾多烯紫杉醇的NLC，使其具備長循環(huán)作用及對腫瘤細胞的靶向性。為了提高羥基喜樹堿(HCPT)的靶向效率，Su等［28］分別用2×10－3mmol和5×10－3mmol的抑生長肽-聚乙烯乙二醇單硬脂酸鹽修飾載帶HCPT的NLC，在高修飾水平時，NLC的性能更穩(wěn)定、釋放更慢，并且修飾后的NLC與未修飾的相比具有長循環(huán)作用，并對腫瘤細胞的生長激素抑制素受體有靶向作用。

5 NLC在中藥領域的應用

鑒于NLC能夠提高多種藥物的生物利用度，通常選用可生物降解的、生理相容的生物脂質(zhì)制備NLC。這種載藥體系同樣適合中藥成分的包封，楊春榮等［29］為了解決半衰期短、穩(wěn)定性差等問題，制備了石杉堿甲NLC，室溫放置3個月后粒徑及包封率變化不明顯。李翔等［30］因為多西紫杉醇 (DTX)的毒副作用，并為了提高制劑的腫瘤靶向性和臨床療效，制備了DTX-NLC。陳佳等［31］為了提高黃芪甲苷 (astragaloside IV，AST)的生物利用度，制備了ASTNLC，包封率達94.37% ±0.39%。阮婧華等［32］因槲皮素幾乎不溶于水、脂溶性較小、口服生物利用度低，影響臨床應用，制備槲皮素NLC。賈樂姣等［33］采用乳化蒸發(fā)低溫固化法制備水飛薊賓NLC，試圖解決水飛薊賓水溶性差、不溶于一般有機溶劑，口服吸收差，生物利用度低的問題。

總結以中藥成分為研究對象的納米脂質(zhì)結構載體研究，大多數(shù)針對的是難溶性藥物，即不溶于水也難溶于有機溶劑的藥物，此類藥物口服生物利用度低，制成NLC后，可增加其生物利用度。對于半衰期短的中藥成分，制成NLC后，其緩釋作用亦可增強治療效果［34-35］。

6 總結

納米脂質(zhì)載體在應用中的優(yōu)勢毋庸置疑，而作為比較有發(fā)展?jié)摿Φ妮d體，尤其在制備及表面修飾研究方面前景廣闊。納米脂質(zhì)載體可形成包合和吸附兩種模式［36］。在包合模式中，根據(jù)藥/脂比和溶解度的不同，藥物可以主要分布在固態(tài)脂質(zhì)中，也可以分布在液態(tài)脂質(zhì)中，還可以分子狀態(tài)分散于NLC的整個無定型的基質(zhì)中。吸附模式中，藥物主要集中在NLC的界面特別是脂質(zhì)表面的乳化劑層中。藥物的包封機理決定了粒徑大小和物理穩(wěn)定性，也影響著藥物的釋放［37］。

目前的研究多集中于脂溶性藥物的研究，對水溶性藥物載藥特征的研究較少，且對于單成分藥物的研究較多，對于多成分的則較少。隨著對NLC的研究逐漸深入，對于水溶性和多成分藥物的研究具有很大的研究空間，對改善中藥多成分生物利用度低和安全性方面的問題提供了新思路和新方法，隨著其制備方法的研究日趨成熟，相信很多中藥成分的工業(yè)化生產(chǎn)指日可待。

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