陳慧慧 趙 勇 李 叢 王建春 (山東大學附屬省立醫(yī)院老年心內科，山東 濟南 250021)

動脈粥樣硬化性心血管疾病病理基礎是動脈粥樣硬化(AS)，多累及大動脈和中動脈血管壁;血管內皮損傷和脂質沉積是其主要病理改變。血壓升高時湍流和剪切應力增高，易導致動脈內膜損傷，從而增加低密度脂蛋白(LDL)在動脈血管壁的沉積和氧化。高血壓患者常合并血脂異常、高齡、吸煙、肥胖、高血糖、心血管病早發(fā)家族史等其他危險因素，這些危險因素協(xié)同作用加劇AS的發(fā)生、發(fā)展。ASCOT-LLA研究〔1〕證實，在降壓治療基礎上，對血脂不高〔當時認為不需要治療的水平，LDL膽固醇(LDL-C)＜135 mg/dl〕但合并多項危險因素的高血壓人群，聯(lián)合阿托伐他汀治療可在單純降壓降低冠心病事件10%的基礎上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死風險再降低36%。為高血壓患者應當實施降壓聯(lián)合抗AS治療的新策略提供了依據(jù)，而他汀是抗AS的基石。鈣通道阻滯劑(CCB)和他汀類藥物的聯(lián)合應用日趨廣泛。本文就苯磺酸氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)合應用的研究進展進行綜述。

1 藥理學特性

1.1 苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平屬于第三代二氫吡啶類CCB，其分子側鏈帶正電荷，可與帶負電荷的血管平滑肌細胞膜結合，能持久地發(fā)揮阻滯血管平滑肌細胞L型鈣通道的作用。并同時阻滯N型鈣通道，發(fā)揮減輕反射性交感活性增強及阻止腎小球內囊壓力升高的作用。苯磺酸氨氯地平分子是光學異構左旋體與右旋體的外消旋體，左旋體主要起鈣通道阻滯作用;右旋體則可能有抗氧化應激，促進內源性一氧化氮(NO)釋放等其他作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂雙重溶解特性，口服后緩慢吸收，6～12 h達到血藥高峰濃度(8～12 ng/ml);生物利用度較高，達64% ～90%，而且不受進食影響;分布容積較大(21 L/ks);血漿半衰期長達30～50 h。苯磺酸氨氯地平在體內90%通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物〔2〕。

1.2 阿托伐他汀 阿托伐他汀屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，加快LDL-C的代謝清除，從而降低血中總膽固醇、LDL-C水平。并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平〔3〕。阿托伐他汀除調脂作用外，還能夠改善血管內皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖、穩(wěn)定AS斑塊、減少炎癥、抗血栓形成等，從而發(fā)揮抗AS的作用〔4〕。阿托伐他汀口服后吸收迅速，1～2 h內血漿濃度達峰。因經(jīng)肝內、腸道廣泛首過效應，口服10 mg阿托伐他汀后，其絕對生物利用度約為14%。其首步代謝主要是由肝臟的細胞色素P4503A4代謝成鄰羥基阿托伐他汀酸和對羥基阿托伐他汀酸(均是其活性成分)及其他氧化產(chǎn)物(包括母藥在內的3個相對應的非活性內酯衍生物)。

1.3 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀 氨氯地平/阿托伐他汀兩種成分藥的吸收率和程度(生物利用度)與單藥比較無明顯差異〔5〕，食物不影響氨氯地平的生物利用度。阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影響分別降低約32%和11%〔6〕，同單獨服用時相似，食物對其中阿托伐他汀成分降低LDL-C的作用無影響〔7〕。但在另一項聯(lián)用氨氯地平10 mg和阿托伐他汀80 mg研究中，雖然氨氯地平成分的藥代動力學未改變，阿托伐他汀成分的藥物峰值濃度(Cmax)也未受影響，但其曲線下面積(AUC)增加18%。

2 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀的臨床療效與安全性

2.1 協(xié)同降壓 程艷杰等〔8〕將老年性高血壓患者104例，隨機分為A組和B組，A組給予苯磺酸氨氯地平5 mg，日1次口服，B組在A組的基礎上加用阿托伐他汀20 mg，日1次口服，治療6個月后，兩組患者血壓均顯著下降，B組降壓明顯。兩組降壓幅度差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，降壓總有效率A組為78.8%，B組為90.4%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀比單獨應用氨氯地平血壓下降幅度更明顯，達標率更高，提示兩者有良好的協(xié)同降壓作用。Ge等〔9〕的研究結果與此類似。協(xié)同降壓的可能機制:(1)改善內皮功能。NO通過抑制氧化應激反應保護內皮，從而使血管舒張，血壓降低。在分別給予氨氯地平、阿托伐他汀以及聯(lián)合應用兩者后，檢測NO釋放，觀察到聯(lián)合應用組在改善NO的釋放方面具有協(xié)同作用并且呈劑量依賴性〔10〕。(2)改善動脈順應性。動脈順應性與高血壓密切相關。AVALON-AWC試驗入選668例高血壓合并血脂異常的患者，隨機分為4組:安慰劑組、氨氯地平5 mg組、阿托伐他汀10 mg組，或同時服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。在28 w的隨訪期內，每4 w用儀器評價動脈血管的順應性。結果顯示，在第28周時，盡管所有組的小動脈順應性與基線相比都有所改善，但同時服用氨氯地平和阿托伐他汀組改善更多，與其他治療組相比具有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)〔11〕。(3)改善胰島素抵抗。胰島素抵抗是高血壓發(fā)生發(fā)展的機制之一，改善胰島素抵抗有助于血壓的降低。相比單用氨氯地平，聯(lián)合應用阿托伐他汀可以更好地抑制膽固醇正常的肥胖高血壓患者炎癥因子釋放和改善胰島素抵抗。在4 w洗脫期后，隨機給予10 mg氨氯地平或10 mg氨氯地平加20 mg阿托伐他汀治療12 w，結果顯示氨氯地平組可以改善胰島素抵抗，且聯(lián)合組與氨氯地平組相比，改善胰島素抵抗更著(P ＜0.05)〔12〕。

2.2 協(xié)同調脂 氨氯地平影響阿托伐他汀調脂作用的報道并不多見。AVALON研究〔13〕結果提示聯(lián)合應用氨氯地平與阿托伐他汀較單獨應用兩者其一低密度脂蛋白下降幅度更大，血脂達標率更高。Cohn等〔11〕入選848例血脂異常的高血壓患者，其中183例服用安慰劑，159例服用氨氯地平(5 mg)和安慰劑，155例服用阿托伐他汀(10 mg)和安慰劑，171例服用氨氯地平(5 mg)和阿托伐他汀(10 mg)。8 w后顯示氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合組較阿托伐他汀單用組，LDL-C降低更明顯(P＜0.01)。另外，單獨應用氨氯地平可以改善血脂水平也有報道。Nandeesha等〔14〕的臨床研究顯示，氨氯地平可以升高HDL-C水平，可以使HDL-C/LDL-C明顯升高，總膽固醇(TC)/HDL-C明顯下降，提示氨氯地平可以改善患者的血脂水平。馬文輝等〔15〕的研究亦有類似結果。

2.3 協(xié)同調脂的可能機制

2.3.1 抑制P-糖蛋白 P-糖蛋白是能量依賴型外向轉運蛋白，在藥物的體內代謝過程中發(fā)揮著重要作用。分布于腸道、肝臟、腎臟、腦等部位。P-糖蛋白可形成轉運蛋白-通道-受體復合物，調節(jié)ATP的產(chǎn)生，使P-糖蛋白利用ATP水解的能量將疏水親脂性藥物泵出胞外，也能把藥物從腸上皮細胞主動轉運至腸腔，使其吸收減少。抑制或增強P-糖蛋白作用可對以P-糖蛋白為底物的藥物藥代動力學過程產(chǎn)生較大影響。阿托伐他汀、洛伐他汀等是P-糖蛋白的底物，而硝苯地平、非洛地平、維拉帕米等CCB為P-糖蛋白的抑制性藥物〔16，17〕。氨氯地平可通過抑制P-糖蛋白增加胃腸道對阿托伐他汀的吸收，減少其膽道排泄，并可與其非特異性結合，減少他汀的分布容量，進而增強他汀藥理作用。

2.3.2 影響細胞色素P450 藥物在體內代謝包括兩相反應:Ⅰ相反應是氧化還原反應，主要涉及CYP酶家族;Ⅱ相反應是結合反應，涉及谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和甘氨酸等。絕大多數(shù)藥物在腸道和(或)肝臟中經(jīng)過細胞色素P450(CYP酶系)代謝，維拉帕米、米貝拉地爾、硝苯地平等CCB是CYP3A4的抑制性藥物，CYP酶系被抑制或被誘導是導致代謝性藥物相互作用的主要原因。Nishio等〔18〕的研究顯示，辛伐他汀聯(lián)用氨氯地平與單用辛伐他汀比較，Cmax增大、AUC增加，差異有統(tǒng)計學意義。另有資料〔19〕顯示，阿托伐他汀與米貝拉地爾聯(lián)用與單用阿托伐他汀比較，Cmax增大、AUC增加，且血漿半衰期增加60%左右，差異有統(tǒng)計學意義。另外，隨著人年齡的增長，細胞色素P450的活性總體上是降低的，老年人由于肝血流量減少藥物在肝的代謝率也會減少，從而引起細胞色素P450代謝藥物效率降低。

2.3.3 氨氯地平影響LDL受體代謝途徑 LDL主要在肝臟內降解，當血漿中LDL與受體結合后，則受體聚集成簇，內吞入細胞與溶酶體融合。在溶酶體中，LDL中的膽固醇酯被膽固醇酯酶水解為游離膽固醇及酯酸，而游離膽固醇能抑制內質網(wǎng)HMG-CoA還原酶。Chiou等〔20〕推測氨氯地平降低血漿LDL水平可能與抑制膽固醇酯酶有關。

2.3.4 氨氯地平在基因表達方面影響脂類的合成與代謝LDL、HDL的合成與代謝受多種因素的影響，LDL受體增多可加速LDL的代謝，而抑制HMG-CoA的合成可降低LDL的來源。Block等〔21〕的研究顯示氨氯地平可以誘導LDL受體基因的表達并抑制HMG-CoA還原酶基因表達，從而加速外源性膽固醇的攝取，減少膽固醇的合成。

2.4 安全性 苯磺酸氨氯地平起效和緩，作用平穩(wěn)，反射性交感激活程度很低?？傮w上不良反應相對較少和較輕，最常見不良反應是下肢水腫和輕度乏力。并且不良反應發(fā)生率和嚴重程度與劑量有關，例如下肢水腫的發(fā)生率，根據(jù)1 000例臨床調查資料，5 mg劑量時3.0%，10 mg劑量時10.8%。對糖、脂、尿酸代謝和電解質均無影響，糖尿病、冠心病、腎功能不全患者均可安全使用〔2〕。

他汀類藥物在預防粥樣硬化，改善預后方面已經(jīng)積累了大量一致的臨床研究證據(jù)。目前尚無證據(jù)提示他汀類藥物增加癌癥風險〔22〕，其新增糖尿病的絕對風險遠低于其心血管保護作用〔23〕。引起肝轉氨酶(主要是谷氨酸轉氨酶和天門冬氨酸轉氨酶)升高發(fā)生率約為0.5% ～2.0%，而且絕大多數(shù)是輕度、無癥狀性肝轉氨酶升高，無需調整他汀劑量，也不能認為是藥物的肝毒性作用〔24〕。臨床報道中出現(xiàn)他汀類藥物不良反應的病例多是因合并用藥，如環(huán)孢素A、地高辛等所致，但尚無特效辦法完全避免相關肌病的發(fā)生，重在預防和早期發(fā)現(xiàn)〔25〕。總體來看，他汀類藥物對心血管的保護作用毋庸置疑，治療是安全的。

氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀不良反應發(fā)生率較低，而且發(fā)生率與單用氨氯地平或阿托伐他汀類似。例如根據(jù)AVALON和RESPOND實驗顯示，聯(lián)用與單用氨氯地平或阿托伐他汀谷氨酸轉氨酶升高發(fā)生率分別為1.4%、0.2%和0.8%，天門冬氨酸轉氨酶升高發(fā)生率率為1.2%、0.2%和0.5%〔26〕。

3 氨氯地平聯(lián)用阿托伐他汀對終點事件的影響

ASCOT研究〔27〕是一項多中心、前瞻性、隨機、開放、盲終點對照研究，共入選19 257例40～90歲得高血壓患者，在嚴格降壓基礎上(氨氯地平或阿替洛爾)，隨機聯(lián)合阿托伐他汀10 mg/d或安慰劑治療。相比阿托伐他汀聯(lián)合阿替洛爾組，阿托伐他汀聯(lián)合氨氯地平組能更好地降低主要終點事件的相對風險(P=0.025)〔27〕。ASCOT-LLA研究也顯示了在腦卒中方面的顯著獲益:降壓基礎上加用阿托伐他汀，與單用降壓藥物相比，進一步顯著降低腦卒中事件27%(P=0.023 6)〔1〕。

前述AVALON亞組AVALON-AWC試驗證實氨氯地平和阿托伐他汀可以協(xié)同增加小動脈的順應性，而AVALON試驗結果顯示相比單藥，氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)用可以明顯提高血壓、LDL-C的同時達標率并且降低冠心病(CHD)風險，8 w時，預示10年CHD風險F15.9%降低到8.6%(P＜0.000 1)。28 w時進一步降低到6.9%〔13〕。

總之，氨氯地平與阿托伐他汀聯(lián)用不僅顯著增加血壓和血脂的達標率，而且在抗氧化應激、改善NO釋放和小動脈順應性方面具有協(xié)同作用，從而更好地保護血管內皮，降低心血管風險。但臨床上的實際情況是他汀類藥物的應用并不充分，許多需要應用他汀藥物的患者并沒有服用或服用劑量不足。聯(lián)用氨氯地平可能增加阿托伐他汀的調脂作用，在節(jié)約成本、改善預后等方面可視為藥物臨床應用的一個新亮點。

1 Sever PS，Dahlof B，Poulter NR，et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA):a multicentre randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2003;361(9364):1149-58.

2 苯磺酸氨氯地平臨床應用中國專家組.苯磺酸氨氯地平臨床應用中國專家建議〔J〕.中華內科雜志，2009;48(11):974-9.

3 Poli A.Atorvastatin:pharmacological characteristics and lipid-lowering effects〔J〕.Drugs，2007;67(Suppl 1):3-15.

4 Rubba P.Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis〔J〕.Drugs，2007;67(Suppl 1):17-27.

5 Chung M，Calcagni A，Glue P，et al.Bioavailability of amlodipine besylate/atorvastatin calcium combination tablet〔J〕.J Clin Pharmacol，2006;46(9):1030-7.

6 Chung M，Calcagni A，Glue P，et al.Effect of food on the bioavailability of amlodipine besylate/atorvastatin calcium combination tablet〔J〕.J Clin Pharmacol，2006;46(10):1212-6.

7 Whitfield LR，Stern RH，Sedman AJ，et al.Effect of food on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of atorvastatin，an inhibitor of HMGCoA reductase〔J〕.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2000;25(2):97-101.

8 程艷杰，王桂榮，尹麗萍，等.苯磺酸氨氯地平聯(lián)合阿托伐他汀治療老年性高血壓療效觀察〔J〕.藥物與臨床，2010;17(5):57-8.

9 Ge CJ，Lu SZ，Chen YD，et al.Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure，left ventricular remodeling，and C-reactive protein in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia〔J〕.Heart Vessels，2008;23(2):91-5.

10 Mason RP.A rationale for combined therapy with a calcium channel blocker and a statin:evaluation of basic and clinical evidence〔J〕.Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord，2005;5(6):489-501.

11 Cohn JN，Wilson DJ，Neutel J，et al.Coadministered amlodipine and atorvastatin produces early improvements in arterial wall compliance in hypertensive patients with dyslipidemia〔J〕.Am J Hypertens，2009;22(2):137-44.

12 Fogari R，Preti P，Zoppi A，et al.Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients〔J〕.Eur J Clin Pharmacol，2006;62(10):817-22.

13 Messerli FH，Bakris GL，F(xiàn)errera D，et al.Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia:results of the AVALON trial〔J〕.J Clin Hypertens(Greenwich)，2006;8(8):571-81.

14 Nandeesha H，Pavithran P，Madanmohan T.Effect of antihypertensive therapy on serum lipids in newly diagnosed essential hypertensive men〔J〕.Angiology，2009;60(2):217-20.

15 馬文輝，王建春，趙 勇，等.氯地平對阿托伐他汀調脂作用的影響〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010;12(8):710-2.

16 Schwab M，Eichelbaum M，F(xiàn)romm MF.Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter〔J〕.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2003;43(1):285-307.

17 Marzolini C，Paus E，Buclin T，et al.Polymorphisms in human MDR1(P-glycoprotein):recent advances and clinical relevance〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2004;75(1):13-33.

18 Nishio S，Watanabe H，Kosuge K，et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension〔J〕.Hypertens Res，2005;28(3):223-7.

19 Jacobson TA.Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin，simvastatin，and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors〔J〕.Am J Cardiol，2004;94(9):1140-6.

20 Chiou SY，Lai GW，Lin LY，et al.Kinetics and mechanisms of cholesterol esterase inhibition by cardiovascular drugs in vitro〔J〕.Indian J Biochem Biophys，2006;43(1):52-5.

21 Block LH，Matthys H，Emmons LR，et al.Ca2+-channel blockers modulate expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and low density lipoprotein receptor genes stimulated by platelet-derived growth factor〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1991;88(20):9041-5.

22 陳 紅，任景怡.尚無確切證據(jù)提示他汀類藥物增加癌癥風險〔J〕.中華心血管病雜志，2011;39(3):196-8.

23 葉 平.他汀類藥物治療中新發(fā)糖尿病風險與獲益的評價〔J〕.中華心血管病雜志，2011;39(3):200.

24 嚴曉偉.他汀類藥物的肝臟安全性〔J〕.中華心血管病雜志，2011;39(3):201-2.

25 陳韻岱.他汀類藥物與肌病的研究現(xiàn)狀和進展〔J〕.中華心血管病雜志，2011;39(3):202-3.

26 MIMS Australia.Caduet:full prescribing information.〔online〕Available:http://www.mims.com/Malaysia/drug/info/Caduet/type=full(Aprl 2011).

27 Sever P，Dahlof B，Poulter N，et al.Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial〔J〕.Eur Heart J，2006;27(24):2982-8.