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        帕金森病的免疫學(xué)研究進(jìn)展

        2013-01-25 09:57:19畢鐵琳付秀娟周翔宇吉林大學(xué)第二醫(yī)院吉林長(zhǎng)春3004
        中國(guó)老年學(xué)雜志 2013年16期
        關(guān)鍵詞:黑質(zhì)免疫學(xué)帕金森病

        畢鐵琳 付秀娟 周翔宇 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春 3004)

        帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,老年患者多見(jiàn),平均年齡在60歲左右。1817年由英國(guó)醫(yī)生James Parkinson首先系統(tǒng)描述。其主要的病理特征是中腦-黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性伴L(zhǎng)ewy小體形成,由此而引起黑質(zhì)紋狀體DA含量顯著性減少而致病。PD起病隱襲,進(jìn)展緩慢,其臨床表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢(shì)反射受損,與此同時(shí),患者也可能會(huì)伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD的診斷主要依靠病史、臨床癥狀和體征。目前采用的主要治療手段是藥物治療,左旋多巴制劑仍是最有效的藥物;而手術(shù)治療僅僅是藥物治療的一種有效補(bǔ)充;康復(fù)、心理治療也能在一定程度上改善癥狀,然而上述手段均無(wú)法阻止病情的發(fā)展,也無(wú)法完全治愈疾病,但有效地治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

        1 PD免疫學(xué)研究的提出

        Eadie等根據(jù)昏睡性腦炎最常見(jiàn)的并發(fā)癥是PD而最早提出PD與免疫反應(yīng)異常有關(guān)〔1〕。但隨后的研究發(fā)現(xiàn),這種腦炎后PD與原發(fā)性PD存在本質(zhì)區(qū)別。尤其在神經(jīng)病理學(xué)方面,前者除了影響黑質(zhì)外,還有其他部位的病理改變,并且以神經(jīng)纖維變性及缺乏Lewy小體為特征。然而隨著免疫學(xué)研究技術(shù)水平的提高,近年來(lái)開(kāi)始有越來(lái)越多的研究結(jié)果支持Eadie的新觀點(diǎn),如Marttila等〔2〕發(fā)現(xiàn)PD病人伴有淋巴細(xì)胞亞群異常,其后關(guān)于PD的細(xì)胞免疫和抗DA能神經(jīng)元抗體等實(shí)驗(yàn)也相繼在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道〔3〕。

        2 PD與免疫相關(guān)的病因病機(jī)

        2.1 IgG引起的自身免疫反應(yīng) 自身免疫反應(yīng)并不是PD發(fā)生的主要原因,但是它在一定程度上促進(jìn)了病情的發(fā)展。目前已有報(bào)道 PD患者體內(nèi)存在著自身抗體〔4〕,特別是腦脊液(CSF)中含有IgG,對(duì)DA能神經(jīng)元具有毒性作用,雖然造成此毒性的原因尚不清楚,但已有學(xué)者認(rèn)為IgG通過(guò)毒性作用使神經(jīng)元崩解,然后釋放一種抗原物質(zhì),可導(dǎo)致神經(jīng)元大量崩解死亡,這些崩解的神經(jīng)元又可釋放更多的抗原成分,進(jìn)而引發(fā)一種惡性循環(huán)。Kuans等報(bào)道了1例女性患者在出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀13年后患了PD,從其血清中檢測(cè)到抗DA能神經(jīng)元抗體,CSF中IgG指數(shù)也升高,而其他10例不伴有PD的紅斑狼瘡患者CSF中并未檢測(cè)到IgG指數(shù)升高〔5〕,由此推測(cè)由CSF中的IgG引起的自身免疫反應(yīng)會(huì)引發(fā)或促進(jìn)PD發(fā)生。

        2.2 外周淋巴細(xì)胞引起的免疫異常 近年來(lái),PD患者外周淋巴細(xì)胞免疫異常屢見(jiàn)報(bào)道。晚期患者細(xì)胞數(shù)降低,對(duì)有絲分裂原的植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白A(ConA)的反應(yīng)低于正常;未治療患者血清中IgM和IgA水平較低;晚期PD患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞的Ig數(shù)減少,這可能是因?yàn)榛颊連細(xì)胞自身分泌Ig的缺陷或者單核細(xì)胞介導(dǎo)的B細(xì)胞抑制。Fiszer等發(fā)現(xiàn)升高的CD+T細(xì)胞群與PD有一定的關(guān)系,其受體的T細(xì)胞可以識(shí)別不同的抗原,并且可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,所以CD+T細(xì)胞升高可能會(huì)造成細(xì)胞因子的失調(diào),進(jìn)而引發(fā)免疫功能的紊亂〔6〕。盡管外周免疫異常的機(jī)制目前尚不清楚,但大量報(bào)道表明其與PD的發(fā)生存在著一定的關(guān)系。

        2.3 中樞神經(jīng)引起的免疫異常 研究發(fā)現(xiàn),丘腦下部及交感神經(jīng)會(huì)直接參與免疫調(diào)控,若破壞丘腦下部前區(qū)會(huì)使淋巴細(xì)胞的有絲分裂受到阻礙。PD患者的基底節(jié)到丘腦下部乳頭體的DA通路會(huì)發(fā)生異常已被多次報(bào)道。Boka等〔7〕發(fā)現(xiàn)PD患者和非PD患者的多數(shù)DA能神經(jīng)元胞體和突起存在腫瘤壞死因子-α(TNF-A)受體,但是TNF-A免疫陽(yáng)性膠質(zhì)細(xì)胞僅存在于PD患者的腦中,這為T(mén)NF-A在PD中起到的作用提供了有效證據(jù)。Le等〔8〕發(fā)現(xiàn)PD患者CSF對(duì)DA能細(xì)胞株MES2315有毒性,其原因是CSF中TNF-A的水平有所增高。

        2.4 蛋白質(zhì)的異常沉積 PD病變的特征是蛋白在腦組織中的異常沉積,這種蛋白異常聚集的部位雖然不同,但在本質(zhì)上都是對(duì)神經(jīng)元有毒性。聚集體被認(rèn)為是錯(cuò)識(shí)折疊蛋白質(zhì)的儲(chǔ)存庫(kù),蛋白的聚集可以通過(guò)使細(xì)胞變形或干擾在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中ATP酶的分解活性而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷〔9〕。

        2.5 遺傳因素 Masataka等通過(guò)對(duì)172例散發(fā)性PD患者的TNF-A基因進(jìn)行多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn),早期的PD患者1031C等位基因的表達(dá)頻率相比對(duì)照組明顯增高,有1031C等位基因的PD患者的發(fā)病年齡較沒(méi)有此基因的患者的年齡明顯提前,由此推斷TNF-A在DNA水平上參與了PD發(fā)病〔10〕。

        3 常見(jiàn)的免疫治療方法

        3.1 生物制劑

        3.1.1 針對(duì)T淋巴細(xì)胞的免疫治療 首先進(jìn)行該方面研究的是Benner等〔11〕,進(jìn)行了DA能神經(jīng)元免疫保護(hù)性疫苗的研究。共聚物(Cop-1)的免疫保護(hù)作用是T細(xì)胞的依賴性,能緩解1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶(MPTP)對(duì) DA 能神經(jīng)纖維以及黑質(zhì)細(xì)胞的損害作。Kurkowska-Jastrzebska等對(duì)上述理論進(jìn)行了驗(yàn)證,他們將少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白(MOG)接種 到MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠 模 型,產(chǎn)生了保護(hù)作用〔12〕。

        3.1.2 針對(duì)蛋白質(zhì)的免疫治療 核酸疫苗是基因免疫治療方法研究的先驅(qū),首先由Wang等〔13〕開(kāi)展于1992年,是通過(guò)基因重組技術(shù),將編碼某種蛋白抗原的外源基(DNA或RNA)導(dǎo)入動(dòng)物體內(nèi),通過(guò)宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)合成抗原蛋白,誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的一系列特異性免疫應(yīng)答,從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。它采用引起疾病的異常蛋白作為核酸疫苗的抗原蛋白。此方法應(yīng)用范圍廣,具有安全性好、純化方便、成本低等優(yōu)點(diǎn),但其安全問(wèn)題仍有待解決。目前國(guó)內(nèi)外已將核酸疫苗用于阿爾茨海默病和亨廷頓病的治療研究中〔14〕。

        3.2 西藥治療 傳統(tǒng)的西藥療法主要是采用左旋多巴替代治療,其機(jī)制是人類白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)在PD的自身免疫過(guò)程中起重要作用。有資料證實(shí)PD患者CSF中單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)高于血中單核細(xì)胞〔15〕,并且與緊張型頭痛患者相比較,用左旋多巴治療的PD患者(病程長(zhǎng)或晚期患者)的有更高的表達(dá)。然而該藥雖能控制患者的臨床癥狀,但仍無(wú)法阻止疾病進(jìn)展,長(zhǎng)期治療還會(huì)導(dǎo)致藥效降低,出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),進(jìn)而影響PD患者的正常生活質(zhì)量〔16〕。

        3.3 中藥治療 目前研究表明,銀杏葉、丹參、黨參等中藥對(duì)PD的治療具有良好作用,其作用機(jī)制包括保護(hù)黑質(zhì)-DA能神經(jīng)元,提高腦內(nèi)DA含量,增加腦血管血流量供應(yīng),抑制氧化應(yīng)激,減少腦血管神經(jīng)毒性等〔17〕?!把a(bǔ)腎活血理論在治療PD中的應(yīng)用”從分析病因病機(jī)入手,為“腎虛血瘀”,治以補(bǔ)腎活血為大法,為治療PD另辟蹊徑,在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上配合中藥補(bǔ)腎活血,不僅能改善癥狀、延緩病情進(jìn)展,還可減輕西藥的不良反應(yīng)、減少西藥的用量、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。

        4 PD的預(yù)防

        接種疫苗是一種經(jīng)濟(jì)、方便、高效地預(yù)防治療措施,尤其是核酸疫苗。它通常采用引起疾病的異常蛋白作為抗原蛋白,可以通過(guò)內(nèi)源性抗原遞呈系統(tǒng),誘發(fā)機(jī)體特異性體液免疫和細(xì)胞免疫。抑郁在PD患者中常見(jiàn),約有近一半的患者受此困擾,部分患者以抑郁為首發(fā)癥狀,所以在預(yù)防PD的過(guò)程中,良好的心態(tài)尤為重要。認(rèn)真治療高血壓、高血糖、高血脂,防止腦動(dòng)脈硬化;注重體育鍛煉和腦力勞動(dòng),以延緩腦細(xì)胞衰老;少接觸有毒有害的化學(xué)物質(zhì),尤其是對(duì)中樞神經(jīng)有損害的物質(zhì),如,一氧化碳、二氧化碳、錳、汞、有機(jī)殺蟲(chóng)劑等。

        5 小結(jié)

        隨著免疫學(xué)研究技術(shù)水平的提高,越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注PD與免疫學(xué)之間的聯(lián)系。然而PD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前為止仍然無(wú)法具體闡明,也因此治療方法的研究受到一定限制。眾多的研究資料表明,遺傳因素是PD發(fā)病的基礎(chǔ),環(huán)境因素是其誘發(fā)因素,氧化應(yīng)激過(guò)度、免疫異常、線粒體功能缺陷是其過(guò)程,黑質(zhì)DA能神經(jīng)細(xì)胞凋亡是其結(jié)果〔18〕。雖然目前已經(jīng)可以采用疫苗、藥物、手術(shù)等方法緩解PD癥狀,但仍無(wú)法根治,因此對(duì)PD免疫學(xué)的進(jìn)一步深入研究,仍具有重要的理論意義。

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