畢鐵琳 付秀娟 周翔宇 (吉林大學第二醫(yī)院，吉林 長春 3004)

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，老年患者多見，平均年齡在60歲左右。1817年由英國醫(yī)生James Parkinson首先系統(tǒng)描述。其主要的病理特征是中腦-黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性伴Lewy小體形成，由此而引起黑質(zhì)紋狀體DA含量顯著性減少而致病。PD起病隱襲，進展緩慢，其臨床表現(xiàn)主要為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢反射受損，與此同時，患者也可能會伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。PD的診斷主要依靠病史、臨床癥狀和體征。目前采用的主要治療手段是藥物治療，左旋多巴制劑仍是最有效的藥物;而手術治療僅僅是藥物治療的一種有效補充;康復、心理治療也能在一定程度上改善癥狀，然而上述手段均無法阻止病情的發(fā)展，也無法完全治愈疾病，但有效地治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量。

1 PD免疫學研究的提出

Eadie等根據(jù)昏睡性腦炎最常見的并發(fā)癥是PD而最早提出PD與免疫反應異常有關〔1〕。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，這種腦炎后PD與原發(fā)性PD存在本質(zhì)區(qū)別。尤其在神經(jīng)病理學方面，前者除了影響黑質(zhì)外，還有其他部位的病理改變，并且以神經(jīng)纖維變性及缺乏Lewy小體為特征。然而隨著免疫學研究技術水平的提高，近年來開始有越來越多的研究結(jié)果支持Eadie的新觀點，如Marttila等〔2〕發(fā)現(xiàn)PD病人伴有淋巴細胞亞群異常，其后關于PD的細胞免疫和抗DA能神經(jīng)元抗體等實驗也相繼在國內(nèi)外文獻報道〔3〕。

2 PD與免疫相關的病因病機

2.1 IgG引起的自身免疫反應 自身免疫反應并不是PD發(fā)生的主要原因，但是它在一定程度上促進了病情的發(fā)展。目前已有報道 PD患者體內(nèi)存在著自身抗體〔4〕，特別是腦脊液(CSF)中含有IgG，對DA能神經(jīng)元具有毒性作用，雖然造成此毒性的原因尚不清楚，但已有學者認為IgG通過毒性作用使神經(jīng)元崩解，然后釋放一種抗原物質(zhì)，可導致神經(jīng)元大量崩解死亡，這些崩解的神經(jīng)元又可釋放更多的抗原成分，進而引發(fā)一種惡性循環(huán)。Kuans等報道了1例女性患者在出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀13年后患了PD，從其血清中檢測到抗DA能神經(jīng)元抗體，CSF中IgG指數(shù)也升高，而其他10例不伴有PD的紅斑狼瘡患者CSF中并未檢測到IgG指數(shù)升高〔5〕，由此推測由CSF中的IgG引起的自身免疫反應會引發(fā)或促進PD發(fā)生。

2.2 外周淋巴細胞引起的免疫異常 近年來，PD患者外周淋巴細胞免疫異常屢見報道。晚期患者細胞數(shù)降低，對有絲分裂原的植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白A(ConA)的反應低于正常;未治療患者血清中IgM和IgA水平較低;晚期PD患者的外周血單個核細胞的Ig數(shù)減少，這可能是因為患者B細胞自身分泌Ig的缺陷或者單核細胞介導的B細胞抑制。Fiszer等發(fā)現(xiàn)升高的CD+T細胞群與PD有一定的關系，其受體的T細胞可以識別不同的抗原，并且可以產(chǎn)生多種細胞因子，所以CD+T細胞升高可能會造成細胞因子的失調(diào)，進而引發(fā)免疫功能的紊亂〔6〕。盡管外周免疫異常的機制目前尚不清楚，但大量報道表明其與PD的發(fā)生存在著一定的關系。

2.3 中樞神經(jīng)引起的免疫異常 研究發(fā)現(xiàn)，丘腦下部及交感神經(jīng)會直接參與免疫調(diào)控，若破壞丘腦下部前區(qū)會使淋巴細胞的有絲分裂受到阻礙。PD患者的基底節(jié)到丘腦下部乳頭體的DA通路會發(fā)生異常已被多次報道。Boka等〔7〕發(fā)現(xiàn)PD患者和非PD患者的多數(shù)DA能神經(jīng)元胞體和突起存在腫瘤壞死因子-α(TNF-A)受體，但是TNF-A免疫陽性膠質(zhì)細胞僅存在于PD患者的腦中，這為TNF-A在PD中起到的作用提供了有效證據(jù)。Le等〔8〕發(fā)現(xiàn)PD患者CSF對DA能細胞株MES2315有毒性，其原因是CSF中TNF-A的水平有所增高。

2.4 蛋白質(zhì)的異常沉積 PD病變的特征是蛋白在腦組織中的異常沉積，這種蛋白異常聚集的部位雖然不同，但在本質(zhì)上都是對神經(jīng)元有毒性。聚集體被認為是錯識折疊蛋白質(zhì)的儲存庫，蛋白的聚集可以通過使細胞變形或干擾在轉(zhuǎn)運過程中ATP酶的分解活性而導致神經(jīng)元損傷〔9〕。

2.5 遺傳因素 Masataka等通過對172例散發(fā)性PD患者的TNF-A基因進行多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，早期的PD患者1031C等位基因的表達頻率相比對照組明顯增高，有1031C等位基因的PD患者的發(fā)病年齡較沒有此基因的患者的年齡明顯提前，由此推斷TNF-A在DNA水平上參與了PD發(fā)病〔10〕。

3 常見的免疫治療方法

3.1 生物制劑

3.1.1 針對T淋巴細胞的免疫治療 首先進行該方面研究的是Benner等〔11〕，進行了DA能神經(jīng)元免疫保護性疫苗的研究。共聚物(Cop-1)的免疫保護作用是T細胞的依賴性，能緩解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氫吡啶(MPTP)對 DA 能神經(jīng)纖維以及黑質(zhì)細胞的損害作。Kurkowska-Jastrzebska等對上述理論進行了驗證，他們將少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白(MOG)接種 到MPTP誘導的PD小鼠 模 型，產(chǎn)生了保護作用〔12〕。

3.1.2 針對蛋白質(zhì)的免疫治療 核酸疫苗是基因免疫治療方法研究的先驅(qū)，首先由Wang等〔13〕開展于1992年，是通過基因重組技術，將編碼某種蛋白抗原的外源基(DNA或RNA)導入動物體內(nèi)，通過宿主細胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)合成抗原蛋白，誘導宿主細胞產(chǎn)生對該抗原蛋白的一系列特異性免疫應答，從而達到預防和治療疾病的目的。它采用引起疾病的異常蛋白作為核酸疫苗的抗原蛋白。此方法應用范圍廣，具有安全性好、純化方便、成本低等優(yōu)點，但其安全問題仍有待解決。目前國內(nèi)外已將核酸疫苗用于阿爾茨海默病和亨廷頓病的治療研究中〔14〕。

3.2 西藥治療 傳統(tǒng)的西藥療法主要是采用左旋多巴替代治療，其機制是人類白細胞DR抗原(HLA-DR)在PD的自身免疫過程中起重要作用。有資料證實PD患者CSF中單核細胞HLA-DR的表達高于血中單核細胞〔15〕，并且與緊張型頭痛患者相比較，用左旋多巴治療的PD患者(病程長或晚期患者)的有更高的表達。然而該藥雖能控制患者的臨床癥狀，但仍無法阻止疾病進展，長期治療還會導致藥效降低，出現(xiàn)嚴重的不良反應，進而影響PD患者的正常生活質(zhì)量〔16〕。

3.3 中藥治療 目前研究表明，銀杏葉、丹參、黨參等中藥對PD的治療具有良好作用，其作用機制包括保護黑質(zhì)-DA能神經(jīng)元，提高腦內(nèi)DA含量，增加腦血管血流量供應，抑制氧化應激，減少腦血管神經(jīng)毒性等〔17〕?！把a腎活血理論在治療PD中的應用”從分析病因病機入手，為“腎虛血瘀”，治以補腎活血為大法，為治療PD另辟蹊徑，在西藥常規(guī)治療的基礎上配合中藥補腎活血，不僅能改善癥狀、延緩病情進展，還可減輕西藥的不良反應、減少西藥的用量、延長藥物的作用時間。

4 PD的預防

接種疫苗是一種經(jīng)濟、方便、高效地預防治療措施，尤其是核酸疫苗。它通常采用引起疾病的異常蛋白作為抗原蛋白，可以通過內(nèi)源性抗原遞呈系統(tǒng)，誘發(fā)機體特異性體液免疫和細胞免疫。抑郁在PD患者中常見，約有近一半的患者受此困擾，部分患者以抑郁為首發(fā)癥狀，所以在預防PD的過程中，良好的心態(tài)尤為重要。認真治療高血壓、高血糖、高血脂，防止腦動脈硬化;注重體育鍛煉和腦力勞動，以延緩腦細胞衰老;少接觸有毒有害的化學物質(zhì)，尤其是對中樞神經(jīng)有損害的物質(zhì)，如，一氧化碳、二氧化碳、錳、汞、有機殺蟲劑等。

5 小結(jié)

隨著免疫學研究技術水平的提高，越來越多的學者開始關注PD與免疫學之間的聯(lián)系。然而PD的發(fā)病機制復雜，目前為止仍然無法具體闡明，也因此治療方法的研究受到一定限制。眾多的研究資料表明，遺傳因素是PD發(fā)病的基礎，環(huán)境因素是其誘發(fā)因素，氧化應激過度、免疫異常、線粒體功能缺陷是其過程，黑質(zhì)DA能神經(jīng)細胞凋亡是其結(jié)果〔18〕。雖然目前已經(jīng)可以采用疫苗、藥物、手術等方法緩解PD癥狀，但仍無法根治，因此對PD免疫學的進一步深入研究，仍具有重要的理論意義。

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