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        一氧化氮及一氧化氮合酶的生理作用與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關系

        2013-01-25 09:57:19翟祥娟山東醫(yī)學高等??茖W校山東濟南250002
        中國老年學雜志 2013年16期
        關鍵詞:一氧化氮高血糖生理

        季 華 翟祥娟 季 強 (山東醫(yī)學高等??茖W校,山東 濟南 250002)

        一氧化氮(NO)廣泛分布于生物體各組織中,是一種重要生物信使分子和效應分子,具有多種生理功能〔1〕,NO合成過多或不足或NO合酶(NOS)異常與許多疾病的發(fā)生機制有關。本文就內(nèi)源性NO的生理功能及與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)發(fā)病關系的研究進展作一綜述。

        1 NO的合成

        現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)機體內(nèi)多種類型的細胞都產(chǎn)生NO,血管內(nèi)皮細胞,是生理條件下產(chǎn)生NO最主要的細胞。血管平滑肌細胞(VSMC)、巨噬細胞、血小板吞噬細胞、神經(jīng)細胞、中性粒細胞、肝細胞等多種細胞也可合成釋放少量NO。左旋精氨酸(LArg)是生成NO的前體物質(zhì),L-Arg分子內(nèi)胍基中的氮原子被氧化,生成NO與瓜氨酸,催化這一反應的酶是NOS,NOS為一組同工酶:根據(jù)NOS對鈣離子(Ca2+)依賴性的差異分為結(jié)構性NOS(cNOS)和誘生型NOS(iNOS)兩大類,cNOS為NOS的生理存在形式,又分為神經(jīng)元型(nNOS)和內(nèi)皮型(eNOS)是Ca2+和鈣調(diào)素(CaM)依賴性的酶,在生理條件下根據(jù)需要合成及釋放少量NO,作為一種信號分子參與各種生理過程;誘導性(iNOS)不受細胞內(nèi)Ca2+/CaM濃度的調(diào)節(jié),生理狀態(tài)下一般不表達,在炎癥介質(zhì)的誘導下表達,催化合成大量NO,其活性可維持數(shù)小時至數(shù)天,參與自身免疫反應,導致組織細胞損傷〔2,3〕。因此也稱為免疫性 NOS。nNOS也稱 NOSⅠ,在大腦、外周神經(jīng)和腎組織中表達。iNOS也稱NOSⅡ。存在于VSMC、巨噬細胞、中性粒細胞和心肌細胞中。eNOS也稱NOSⅢ,它主要在內(nèi)皮細胞中表達〔4〕。視網(wǎng)膜結(jié)構的各層組織細胞、眼球內(nèi)的各部分色素組織均有NOS定位依據(jù)〔5~7〕。

        2 NO的生理作用

        2.1 舒張血管平滑肌 血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO是強大的舒血管物質(zhì),可通過彌散或載體轉(zhuǎn)運至VSMC內(nèi),激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC),生成大量環(huán)鳥苷酸(cGMP),引起血管擴張,降低血管阻力及血壓。

        2.2 抑制血小板黏附聚集 NO能使血小板可溶性sGC活化,生成CGMP抑制血小板凝集,防止血小板黏附于血管壁,拮抗血栓形成,改善微循環(huán),降低外周阻力。

        2.3 抑制血管平滑肌細胞增生 內(nèi)源性和外源性NO供體藥物,均能抑制VSMC增生。Gary等已在體內(nèi)試驗研究證明NO通過CGMP誘導機制抑制VSMC的有絲分裂,從而抑制VSMC的增生和遷移,防止動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

        2.4 其他作用 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及視網(wǎng)膜由nNOS產(chǎn)生的NO作為一種神經(jīng)信息,傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動。參與氣管、肺、內(nèi)分泌、消化道及男性功能調(diào)節(jié)。另外由NOS產(chǎn)生的過量的NO參與各種病理過程。導致組織損傷、細胞凋亡、炎癥和局部缺血、梗死。

        3 NO與PR

        DR是糖尿病最常見最嚴重的眼科微血管并發(fā)癥,是目前世界上主要致盲眼病之一,慢性高血糖是DR的主要發(fā)病原因。葡萄糖自身氧化和糖蛋白的傳遞作用可產(chǎn)生一種活性氧(ROS),糖尿病患者高血糖使ROS-NO在視網(wǎng)膜中產(chǎn)生增多。其氧化產(chǎn)物產(chǎn)生細胞毒作用,損傷血管內(nèi)皮細胞,是糖尿病微血管損傷的主要原因。過量NO超氧化,生成過氧亞硝酸陰離子(ONOO),ONOO是強氧化劑,可通過細胞毒作用導致細胞損傷及死亡;同時使酪氨酸生成3-硝基酪氨酸(3-NT)損傷組織細胞;它還可破壞DNA雙鏈結(jié)構,造成DR。這可能與DR早期病理改變視網(wǎng)膜毛細血管周細胞喪失有關。由于NO在視網(wǎng)膜增多,從而激活超氧化物歧化酶,使具有抗氧化作用的黃嘌呤氧化酶生成減少〔4〕,因而抗自由基防御功能下降,DR組織抗氧化機能處于低下狀態(tài),提示氧化損傷在DR發(fā)生發(fā)展中起重要作用。有研究表明糖尿病患者外周血中NO含量升高,明顯高于對照組,特別是早期沒有發(fā)生DR組,以后又成下降趨勢,這說明NO含量與 DR的發(fā)生發(fā)展均相關〔8〕。Salceda等〔9〕的研究認為糖尿病能誘導視網(wǎng)膜色素上皮細胞NO水平升高,使血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)通透性增高,導致BRB破壞,引起DR。研究表明糖尿病早期階段,NO過量生成,增加視網(wǎng)膜局部血流量及通透性增高,導致血管功能異常。用NO抑制劑可使視網(wǎng)膜血流及血管通透性恢復正常〔10〕。

        4 NOS與DR的關系

        4.1 eNOS與DR的關系 由eNOS產(chǎn)生的具有生理濃度的NO是維持視網(wǎng)膜正常張力不可缺少的。在高血糖情況下eNOS活性降低,產(chǎn)生NO減少,使血管舒張功能紊亂,局部血流量降低,導致內(nèi)皮細胞凋亡。血小板聚集、血栓形成,破壞毛細血管結(jié)構,促進微動脈瘤形成,視網(wǎng)膜缺氧,血管滲透性增加。同時NO抑制血管平滑肌細胞增殖能力下降,促使新生血管形成,導致增生性視網(wǎng)膜病變,因此增生性視網(wǎng)膜病變可能與糖尿病高血糖致eNOS活性降低、NO減少有關。

        4.2 nNOS與DR的關系 nNOS主要存在于大腦,外周神經(jīng)細胞中,其產(chǎn)生生理濃度的NO參與神經(jīng)信號的轉(zhuǎn)導和微循環(huán)、內(nèi)分泌的調(diào)節(jié),并起神經(jīng)保護作用〔5,6〕。所以糖尿病致視網(wǎng)膜nNOS活性降低與微血管病變相關。使糖尿病早期階段,NO不能發(fā)揮其神經(jīng)保護作用,造成視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞功能受損。

        4.3 iNOS與DR的關系 iNOS存在于平滑肌細胞,神經(jīng)膠質(zhì)細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和心肌細胞中,但以神經(jīng)膠質(zhì)細胞和巨噬細胞為主。在正常情況下iNOS不表達,在炎癥介質(zhì)的誘導下表達,糖尿病高血糖時,體內(nèi)很多組織iNOS表達均增強,其中包括視網(wǎng)膜,可表達于視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞、周細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞等細胞質(zhì)中〔11〕。同時也導致糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)元膠質(zhì)細胞凋亡〔12〕。

        NO是一種新型的細胞信使分子,同時又是一種血管活性物質(zhì),參與機體許多重要生理功能及病理過程,其生成不足或生成過量都會引起相應器官,系統(tǒng)的疾病。它參與了DR的發(fā)生發(fā)展過程,對眼部血流及神經(jīng)保護有重要作用,DR內(nèi)NO的變化,可能是糖尿病高血糖導致iNOS活性增高與eNOS,nNOS活性降低共同作用的結(jié)果,因此認為在DR的病理過程中,尤其在疾病早期有效調(diào)控NO兩種同工酶的活性,對延緩糖尿病視網(wǎng)膜組織損傷和視功能的維持有重要作用。

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