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        急性腦梗死患者血清PPARγ表達(dá)變化及意義

        2013-01-25 09:57:19王艷秋邵延坤吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科吉林長春30033
        中國老年學(xué)雜志 2013年16期
        關(guān)鍵詞:硬化血脂調(diào)節(jié)

        王 慧 王 捷 杜 冰 王艷秋 酒 泉 楊 宏 邵延坤(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科,吉林 長春 30033)

        目前認(rèn)為高血壓、糖尿病、肥胖、脂代謝異常、動(dòng)脈粥樣硬化等是腦血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素〔1〕。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ是一種與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的配體激活核受體轉(zhuǎn)錄因子,具有多種生物效應(yīng),在血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長和分化等過程中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。本研究探討急性腦梗死患者PPARγ與血糖、血脂、血壓及動(dòng)脈粥樣硬化程度之間的關(guān)系。

        1 材料與方法

        1.1 對(duì)象 隨機(jī)選取2011年5月至2011年11月我院神經(jīng)內(nèi)一科的住院患者76例為病例組,男46例,女39例,平均年齡(59.8±10.6)歲。均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的“缺血性腦血管病診斷要點(diǎn)”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)頸部動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果,將病例組分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組19例、中層增厚組30例和斑塊形成組27例,根據(jù)血糖、血脂、血壓水平,分為1項(xiàng)增高組69例(血糖增高組25例、血脂增高組28例、高血壓組16例)和≥2項(xiàng)異常組24例。根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度分為輕度組19例、中度組35例、重度組22例。選取性別和年齡相當(dāng)?shù)慕】刁w檢者(對(duì)照組)48例。

        1.2 方法 采用ELISA法檢測(cè)腦梗死急性期患者血清PPARγ表達(dá)水平,同時(shí)檢測(cè)血糖、血脂,并行頭MRI檢查、頸動(dòng)脈彩超,對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件,兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),三組樣本均數(shù)比較采用方差分析。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組血清PPARγ水平比較 病例組血清PPARγ表達(dá)水平〔(39.62 ±25.82)pg/ml〕明顯高于對(duì)照組 〔(10.03±3.04)pg/ml〕(P <0.01)。

        2.2 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與動(dòng)脈硬化程度關(guān)系 頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組、中層增厚組和斑塊形成組血清PPARγ水平呈逐漸遞增〔(24.39±7.96)、(36.35±19.98)、(53.98±32.23)pg/ml〕(P <0.05)。

        2.3 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與腦血管病危險(xiǎn)因素關(guān)系

        血糖、血脂、血壓正常組血清 PPARγ水平 〔(8.95±2.18)pg/ml〕均 明 顯 低 于 血 糖 增 高 組 〔(33.27±13.30)pg/ml〕、血脂增高組 〔(27.15±17.76)pg/ml〕、高血壓組 〔(12.11±3.69)pg/ml〕和≥2項(xiàng)異常組 〔(59.55±31.77)pg/ml〕 (P<0.01),1項(xiàng)增高組血清 PPARγ水平〔(25.88±16.00)pg/ml〕明顯低于≥2項(xiàng)異常組 〔(59.55±31.77)pg/ml〕(P <0.01)。

        2.4 病例組血清PPARγ水平表達(dá)與神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分關(guān)系 神經(jīng)功能缺損程度輕度組 PPARγ水平〔(43.10±27.61)pg/ml〕及中度組〔(40.69 ± 27.64)pg/ml〕和重度組〔(34.92 ±21.33)pg/ml〕間無明顯差別。

        3 討論

        PPARγ是一種與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的配體激活核受體轉(zhuǎn)錄因子,具有多種生物效應(yīng),在血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長和分化等過程中具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。PPARγ作為一種核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子,被配體激活后,與PPAR特異性反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合進(jìn)而作用于相應(yīng)靶基因〔2,3〕發(fā)揮生理作用。而PPRE基因在腫瘤壞死因子、乙酰輔酶A合成酶、胰島素受體底物、瘦素中高表達(dá)〔4〕。因此,PPARγ參與血壓調(diào)節(jié)、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長和分化等過程,對(duì)其具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。腦血管疾病最常見的危險(xiǎn)因素包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和血脂異常,常多個(gè)危險(xiǎn)因素共存。劉尊敬等〔5〕基于大鼠腦缺血模型的研究顯示,隨著腦組織缺血的進(jìn)展,PPARγ表達(dá)逐漸增加;PPARγ激活劑可以明顯降低腦梗死體積,促進(jìn)缺血再灌注腦組織PPARγ mRNA和蛋白的表達(dá),隨著PPARγ表達(dá)的逐漸增加,其對(duì)缺血腦組織的保護(hù)作用也逐漸增強(qiáng)。本研究提示PPARγ可能參與腦梗死的急性發(fā)病過程。

        動(dòng)脈粥樣硬化是腦血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ),而血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要始動(dòng)因素。大量臨床實(shí)驗(yàn)和研究資料〔6〕證明,血清總膽固醇含量增高會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化形成的進(jìn)程和腦血管病事件發(fā)生的危險(xiǎn),而低密度脂蛋白膽固醇是總膽固醇在血中的主要表現(xiàn)形式,目前公認(rèn)低密度脂蛋白膽固醇屬于致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白,其血清水平越高,致動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)性越大,進(jìn)而腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)率越高,即血脂異??蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化,而血清PPARγ可糾正血脂異常,從而改善動(dòng)脈粥樣硬化、抗動(dòng)脈粥樣硬化形成。另一方面,PPARγ可通過改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng),從而抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖和遷移〔7〕,進(jìn)而抗動(dòng)脈粥樣硬化。本研究提示PPARγ在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中可能起到重要作用,參與了對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成的調(diào)節(jié)過程。張莉莉等〔8〕應(yīng)用高脂飼料喂養(yǎng)白兔制作動(dòng)脈粥樣硬化模型,發(fā)現(xiàn)隨著血脂異常程度的增加、主動(dòng)脈粥樣硬化的加重,白兔主動(dòng)脈中PPARγ的蛋白表達(dá)顯著升高;加用吡格列酮進(jìn)行干預(yù)后,其主動(dòng)脈粥樣硬化程度明顯減輕,PPARγ的蛋白表達(dá)也顯著減少。因此,可通過應(yīng)用噻唑烷二酮類活化PPARγ進(jìn)行抗動(dòng)脈粥樣硬化治療。

        2型糖尿病的糖代謝異常的基本病理特征為胰島素抵抗(IR),為機(jī)體對(duì)胰島素的正常反應(yīng)性減弱,是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)。已有相關(guān)研究〔9〕表明,伴隨PPARγ基因功能缺失突變的個(gè)體會(huì)發(fā)展為存在嚴(yán)重IR的2型糖尿病。因此,改善糖代謝異常,即改善IR,PPARγ是重要的治療靶點(diǎn)。目前研制的胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物,作用于PPARγ,可提高胰島素與靶受體的結(jié)合,增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性〔10〕。具體機(jī)制可能為通過抑制外周組織中與IR有關(guān)的瘦素、腫瘤壞死因子等在脂肪組織中的表達(dá),進(jìn)而降低血清中胰島素、餐后血糖及甘油三酯的水平,增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用率,從而增強(qiáng)胰島素敏感性。本研究中所得結(jié)果為存在血糖增高的患者,其PPARγ水平表達(dá)增加,考慮為PPARγ作為一保護(hù)性調(diào)節(jié)因子,對(duì)血糖增高做出積極應(yīng)激,但由于其水平有限,不足以將血糖降至正常水平,因此,引入PPARγ激動(dòng)劑進(jìn)行外在干預(yù),激活PPARγ,改善糖代謝異常,消除IR是臨床治療糖代謝異常的新靶點(diǎn)。

        合并IR可引發(fā)肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常等一系列代謝綜合征的臨床表現(xiàn)?;罨疨PARγ可改善IR,進(jìn)而參與調(diào)節(jié)血壓、糖脂代謝、能量代謝、炎癥、細(xì)胞生長和分化等過程。近年來研究〔11〕表明噻唑烷酮類化合物(TZDs)作為PPARγ的高親和力配體,其與PPARγ結(jié)合可顯著改善IR。可能機(jī)制包括激活PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、抑制脂代謝、促進(jìn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制胰高血糖素生成等〔12〕。而關(guān)于IR與高血壓的密切關(guān)系也有大量的流行病學(xué)依據(jù)。Verreth等〔13〕發(fā)現(xiàn)肥胖、IR小鼠伴有高血壓及心血管系統(tǒng)PPARγ下調(diào),而減肥后相應(yīng)組織中PPARγ上調(diào),24 h平均血壓降低,提示IR、PPARγ與高血壓之間存在關(guān)聯(lián)??赏ㄟ^TZDs激活PPARγ進(jìn)而改善IR,發(fā)揮降壓作用。本研究提示PPARγ參與代謝綜合征的調(diào)節(jié)過程。進(jìn)一步說明PPARγ可通過參與各種代謝途徑而參與動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死的發(fā)生過程。

        本研究未對(duì)急性腦梗死患者血清PPARγ水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),以更深入地了解PPARγ水平與病情轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。條件允許將對(duì)糖脂代謝、血壓調(diào)節(jié)、動(dòng)脈粥樣硬化過程中PPARγ的變化和干預(yù)進(jìn)行大樣本的長時(shí)間跟蹤研究,以進(jìn)一步評(píng)價(jià)PPARγ的臨床意義。

        1 吳 江.神經(jīng)病學(xué)(腦血管疾病的流行病學(xué)及預(yù)防)〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:10-72.

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        4 Lapsys NM,Kriketos AD,Linr-Fraser M,et al.Expression of genes involved in lipid metabolism correlate with peroxisome proliferators-activated receptor gamma expression in human skeletal muscle〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2000;85(11):4293-7.

        5 劉尊敬,楊期東,劉運(yùn)海,等.PPARγ激活劑對(duì)大鼠缺血再灌注腦組織的保護(hù)作用及對(duì)PPARγ表達(dá)的影響〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2007;24(2):132-5.

        6 Goldstein LB.Statins for stroke prevention〔J〕.Curr Atheroscler Rep,2007;9(4):305-11.

        7 Meredith D,Panchatcharam M.Dominant-negative loss of PPAR-gamma function enhances smooth muscle cell proliferation,migration,and vascular remodeling〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2009;29(4):465-71.

        8 張莉莉,謝 鵬,李敬誠,等.過氧化物酶體增殖物激活受體γ對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖和動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響〔J〕.中國微循環(huán),2008;12(6):333-6.

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        10 Lehmann JM,Moore LB,Smith-Oliver TA,et al.An antidiabetic thiazo-lidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator activated receptor gamma(PPAR gamma)〔J〕.J Biol Chem,1995;270(22):12953-6.

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        12 Olefsky JM,Saltiel AR.PPARγ and the treatment of insulin resistance〔J〕.Trends Endocrinol Metab,2000;11(9):362-8.

        13 Verreth W,De-Keyzer D,Pelat M,et al.Weight-loss-associated induction of perorisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisom proliferator-activated receptor gamma correlate with reduced atherosclerosis and improved cardiovascular function in obese insulin-resistant mice〔J〕.Circulation,2004;110(20):3259-69.

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