黃耀華，王楊，李衛(wèi)

認識非劣效試驗設(shè)計

黃耀華，王楊，李衛(wèi)

非劣效試驗

眾所周知，證明一種藥物（醫(yī)療器械/治療手段）的療效優(yōu)于另一種藥物（醫(yī)療器械/治療手段）的療效的優(yōu)效性試驗（Superiority Design）設(shè)計是經(jīng)典的研究設(shè)計方法，通過采用任意一種對照，來顯示研究藥物優(yōu)于對照藥(對照藥可以是安慰劑，或者說無治療、研究藥物的低劑量或其他陽性藥)。優(yōu)效性試驗設(shè)計相對簡單，易于操作，能證實研究藥物的絕對療效，結(jié)果更具有可靠性。但隨著醫(yī)學的快速發(fā)展，在已有非常有效的治療手段的基礎(chǔ)上，進一步證明某種新手段療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法通常是非常難的，特別是當技術(shù)上沒有大的突破時。同時，對于某些疾病，出于倫理學考慮，并不總能進行安慰劑對照的優(yōu)效性試驗設(shè)計，需要選擇陽性藥物或標準治療來做對照[1]。因此，目前國際上通常采用一種變通的試驗設(shè)計方法——非劣效試驗設(shè)計（Non-Inferiority Design），即：證明某一新藥（醫(yī)療器械）療效不差于已知的有效藥物。現(xiàn)在已經(jīng)有越來越多的新藥和醫(yī)療器械都是通過非劣效試驗設(shè)計完成了臨床試驗并通過藥品/器械審批部門的審批上市的，比如促成達比加群酯獲得多國新藥注冊的重要依據(jù)的臨床試驗RE-LY研究和經(jīng)導管主動脈瓣替換（TAVR）的PARTNER研究等。

評價某一臨床試驗結(jié)果是否滿足預先設(shè)計的非劣效結(jié)論？是否可以通過比較試驗組和對照組的組間差異的顯著性檢驗P值大于0.05？答案顯然是否定的！一般來講，設(shè)計非劣效試驗要謹慎選擇陽性對照組，合理確定非劣效界值，準確估計樣本量等。

選擇陽性對照的原則是“療效確切，齊同可比”，是當前臨床上被廣泛接受的、對于相應適應證確實有效的陽性藥物或標準治療，其療效經(jīng)過了設(shè)計良好的臨床試驗的證實，具有較好的預測性和可重復性，且對照組的主治功效、適用范圍應與試驗組類同。如果陽性對照的療效不能得到充分保證，使用非劣效試驗設(shè)計就不合理，此時應增加必要的安慰劑對照，即采用包含試驗組、陽性對照組和安慰劑對照組的非劣效試驗設(shè)計，也就是所謂的“三臂試驗”（3-Arms Trial），有人將此種非劣效試驗設(shè)計視為“金標準”。與優(yōu)效性試驗設(shè)計最大不同的是非劣效試驗需要 “非劣效界值（Non-Inferiority Margin）”，這是指如果想證明一個新的治療方法與對照方法同樣有效，需要先明確兩治療方法間能夠被接受的最大差異水平。例如，對照產(chǎn)品的有效率為90%，如果被試產(chǎn)品的有效率僅為65%，那么從臨床角度判斷，是否還能認為兩組的療效相當？如果對于特定的疾病和治療方法，臨床醫(yī)生認為試驗組與對照組相比，有效率相差只要不超過10%（試驗組有效率比對照組療效低5%），仍可認為被試產(chǎn)品不比對照產(chǎn)品差，那么10%就是本次臨床試驗的非劣效界值。

如比較經(jīng)導管主動脈瓣替換（TAVR）和手術(shù)治療的PARTNER A研究顯示，TAVR組和手術(shù)組一年期死亡率接近，分別為24.2%和26.8%（P=0.44）。事件發(fā)生率的差異為2.6%，該差異的95%可信區(qū)間為[-9.3%, 4.1%]，由于可信區(qū)間的上限為4.1%，小于預先規(guī)定的非劣效界值為7.5%。這樣，就證實了TAVR不劣于手術(shù)的結(jié)論。

非劣效試驗雖然僅需證明試驗組不差于對照組（不需證明比對照好），但不代表非劣效試驗中需要的樣本量小于優(yōu)效試驗[2]。決定非劣效試驗樣本量大小的因素包括：非劣效界值、試驗組與對照組的預期療效、統(tǒng)計學顯著性水平及把握度，其中最為關(guān)鍵的就是非劣效界值，通常，非劣效界值越?。ㄔ絿栏瘢?，試驗所需要的樣本量越大，非劣效界值越寬（能夠接受的組間差異越大），試驗所需要的樣本量則越小。

總之，非劣效檢驗不同于傳統(tǒng)的差異性檢驗，在設(shè)計和結(jié)果解讀時都有其相應的特定方法，非劣效試驗中最為關(guān)鍵的概念就是非劣效界值，其關(guān)系到研究的樣本量規(guī)模以及最終是否能夠得到非劣效的結(jié)論。在整個過程中，需要臨床專家與生物統(tǒng)計學家通力合作，以保證臨床試驗獲得預期的結(jié)果。

[1]黃欽,趙明.對臨床試驗統(tǒng)計學假設(shè)檢驗中非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計的認識.中國臨床藥理學雜志,2007,23:63-67.

[2]王楊,李衛(wèi),成小如,等. 隨機模擬法驗證非劣效臨床試驗樣本量計算公式.中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2008,25:26-28.

（編輯：漆利萍）

本欄目由國家心血管病中心 醫(yī)學研究統(tǒng)計中心協(xié)辦

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黃耀華 統(tǒng)計師 主要從事生物統(tǒng)計學研究 Email: huangyaohua@mrbc-nccd.com 通訊作者：李衛(wèi) Email:liwei@mrbc-nccd.com

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