劉 禧 段云友

帕金森病（PD）是中老年人最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，是一種以運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直和靜止性震顫為主要臨床癥狀的神經(jīng)變性疾病。2005年，北京、西安和上海3個(gè)大城市的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PD在65歲以上人群中的發(fā)病率為1.7%，已經(jīng)接近發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率[1]，發(fā)病人數(shù)保守估計(jì)超過170萬。由于PD致殘率高，病程長，嚴(yán)重影響了中老年人的生活質(zhì)量。神經(jīng)影像及尸檢結(jié)果顯示，在退行性神經(jīng)病變的早期進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療效果可能更加顯著，甚至有學(xué)者認(rèn)為在PD早期未出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療可以延緩甚至終止神經(jīng)退行性病變的進(jìn)程[2]，這意味著保護(hù)性治療應(yīng)該開始于出現(xiàn)典型臨床癥狀前數(shù)十年，因此，找出能夠辨別、提示具有發(fā)展為PD的高危人群的方法至關(guān)重要。而早期診斷帕金森病則一直是困擾神經(jīng)科醫(yī)師的難題。

1 PD的臨床診斷

目前，原發(fā)性PD的診斷主要依賴于病史、臨床癥狀和隨訪觀察，應(yīng)用最廣的是英國腦庫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，概括為至少同時(shí)具備以下3種癥狀：①中老年人，逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性加重的活動(dòng)和動(dòng)作緩慢，持久活動(dòng)后動(dòng)作更慢 、幅度更小；②頸、肢體肌張力增高；③4~6 Hz的靜止性震顫或姿勢不穩(wěn)。確診PD時(shí)需再附加診斷性治療等若干其他條件。年齡、性別、遺傳易感性及PD家族史是原發(fā)性PD的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素。在PD患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性障礙之前的一些非運(yùn)動(dòng)障礙，包括抑郁、嗅覺減退、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙、輕微帕金森病及神經(jīng)心理學(xué)改變等，被認(rèn)為是PD的“前驅(qū)癥狀”[4]。這些癥狀無特異性，靠單純的非運(yùn)動(dòng)性障礙無法確診帕金森病。很多患者非運(yùn)動(dòng)性癥狀出現(xiàn)時(shí)，容易誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而直到出現(xiàn)了典型的運(yùn)動(dòng)性障礙，才能進(jìn)一步確認(rèn)是否患帕金森病，然而此時(shí)大部分患者已發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)變性，貽誤了早期介入神經(jīng)保護(hù)治療的時(shí)機(jī)。

2 MRI在PD診斷中的應(yīng)用

常規(guī)用于解剖學(xué)顯像的神經(jīng)影像學(xué)方法如CT、MRI對(duì)于PD的診斷并無特異性表現(xiàn)。MRI可以通過對(duì)一些器質(zhì)性病變的顯示來鑒別診斷類帕金森癥等疾病[5-7]。如對(duì)中腦直徑的測量，可顯示進(jìn)行性核上性麻痹患者中腦直徑變小，而PD患者正常，阿爾茨海默病患者海馬及海馬旁組織出現(xiàn)更明顯的萎縮跡象[5]。新技術(shù)如磁化傳遞成像可以檢測到PD患者黑色素減少，并可分辨由不同程度的PD病變引起的腦內(nèi)不同區(qū)域的形態(tài)學(xué)改變[6]。磁共振波譜技術(shù)可從PD腦代謝入手進(jìn)行神經(jīng)生化檢測。Gr?ger等[7]應(yīng)用三維磁共振波譜技術(shù)檢測PD患者和健康對(duì)照組黑質(zhì)頭端和尾側(cè)以及中腦被蓋區(qū)波譜的差異，結(jié)果認(rèn)為正常人和PD患者黑質(zhì)區(qū)N-乙酰天門冬氨酸/肌酸比具有區(qū)域性差異，可用于診斷PD。該技術(shù)近年成為PD的研究熱點(diǎn)，人們期望通過對(duì)多巴胺代謝產(chǎn)物的磁共振波譜檢測找到早期診斷PD的方法。

彌散張量成像是反映水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)的一種成像方法，可提供關(guān)于組織微觀結(jié)構(gòu)和排列狀態(tài)的信息，主要定量指標(biāo)包括反映組織彌散速度的平均彌散率和反映組織內(nèi)彌散方向的部分各向異性。Vaillancourt等[8]對(duì)14例PD早期患者及年齡匹配的對(duì)照組行彌散張量成像，PD患者黑質(zhì)區(qū)出現(xiàn)各向異性減低，尤其在尾鰭部減低最明顯，可與對(duì)照組明顯區(qū)分，診斷靈敏度及特異度均達(dá)100%。然而，另一組彌散張量成像研究顯示各向異性的減低出現(xiàn)在頂葉及額葉白質(zhì)等其他部位[9]。有研究者提出應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用多種成像技術(shù)以提高M(jìn)RI對(duì)PD診斷的靈敏度和特異度[10]。這些新的MRI技術(shù)具有無創(chuàng)、特異性較高的優(yōu)勢，但應(yīng)用均處于起步階段，還需要更多的研究來證實(shí)其重復(fù)性，而且因其成本較高，成像技術(shù)復(fù)雜，不易于普及。

3 PET/SPECT在PD診斷中的應(yīng)用

PD的主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生退行性病變，從而導(dǎo)致黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)缺失。在人體黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)內(nèi)有一系列特征性的代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體等，參與了多巴胺的合成、儲(chǔ)存、釋放、重?cái)z取、生物學(xué)效應(yīng)等過程。在PD患者中，這些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體等發(fā)生的特征性變化可以與類帕金森癥相區(qū)別。將可以與這些代謝酶、蛋白、受體等特異性結(jié)合的放射性示蹤劑注射到被檢者體內(nèi)后，應(yīng)用PET和SPECT灌注技術(shù)進(jìn)行成像和測量，顯示這些示蹤劑結(jié)合的體內(nèi)代謝物在分布、數(shù)量等指標(biāo)上的變化，從而達(dá)到診斷疾病、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的目的。

目前在PD診斷領(lǐng)域中應(yīng)用的PET顯像包括多巴胺能系統(tǒng)成像和非多巴胺能系統(tǒng)成像，應(yīng)用配體的種類也多種多樣，包括多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像、Ⅱ型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像和多巴胺D2受體顯像；非多巴胺能系統(tǒng)成像包括葡萄糖代謝顯像、小膠質(zhì)細(xì)胞顯像等。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像可以用于評(píng)價(jià)紋狀體突觸前的多巴胺能神經(jīng)纖維末梢的功能狀態(tài)，是目前最敏感的PD標(biāo)志物[11]。Jennings等[12]應(yīng)用123I標(biāo)記的2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)-托烷(β-CIT)為顯像劑，通過SPECT顯像研究了35個(gè)懷疑為PD的患者，評(píng)估體內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)的完整性，以臨床診斷和為期6個(gè)月的隨訪為“金標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)照研究，結(jié)果診斷靈敏度為92%，特異度為100%，陽性預(yù)測值為100%，可鑒別診斷PD。Marshall等[13]通過對(duì)11例臨床診斷為PD并行抗PD治療的患者進(jìn)行以β-CIT的衍生物FP-CIT標(biāo)記的SPECT掃描，結(jié)果顯示正常，隨即停止了此類患者的不當(dāng)治療。Hu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，18F多巴（18F-DOPA）PET掃描在區(qū)分PD和正常對(duì)照組時(shí)更加敏感，對(duì)PD的診斷正確率可達(dá)100%。蔣雨平等[15]提出的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中已將PET、SPECT檢查顯示黑質(zhì)-紋狀體區(qū)多巴胺能神經(jīng)元受累依據(jù)列入：①紋狀體區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取值降低，后殼核損害更嚴(yán)重，兩側(cè)紋狀體損害可呈不對(duì)稱性；②紋狀體區(qū)多巴胺D2受體在疾病早期功能上調(diào)，疾病晚期功能減退；③18F-DOPA PET在紋狀體區(qū)攝取減少，雙側(cè)紋狀體區(qū)可以呈不對(duì)稱性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，Kyono等[16]應(yīng)用18F-DOPA PET掃描6-羥基多巴胺毀損單側(cè)PD模型大鼠，研究多巴胺能神經(jīng)元功能缺失的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)18F-DOPA PET定義的Ki值與多巴胺能神經(jīng)元功能缺失程度顯著相關(guān)，說明18F-DOPA PET對(duì)于PD治療的療效評(píng)估有價(jià)值。

應(yīng)用PET/SPECT結(jié)合特異性的放射性核素示蹤劑可以在活體狀態(tài)下顯示PD特征性的代謝變化，有助于早期診斷PD，并對(duì)PD的分期、療效評(píng)價(jià)均有較好的應(yīng)用價(jià)值。PET/SPECT的局限性在于檢查普及范圍有限，僅可在大型醫(yī)院開展，費(fèi)用昂貴，且患者還需接受放射性物質(zhì)輻射，很難適用于疾病篩查。

4 超聲在PD診斷中的應(yīng)用

經(jīng)顱彩色多普勒超聲是近年來在PD診斷手段上的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。由于顱骨的嚴(yán)重聲衰減，在彩色多普勒超聲問世以前，超聲幾乎無法用于腦血管疾病和功能性疾病的診斷，隨著超聲儀器的發(fā)展，腦血管和腦實(shí)質(zhì)占位性病變的超聲顯像逐漸得以實(shí)現(xiàn)。Becker等[17]于1995年首次利用超聲進(jìn)行腦功能性疾病的研究，并發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)區(qū)的強(qiáng)回聲信號(hào)，由于當(dāng)時(shí)超聲分辨率的局限性，這一技術(shù)并未得到足夠的重視。隨著超聲儀器分辨率的不斷提高，腦組織的經(jīng)顱顯像能力也得到了很大改觀，利用超聲對(duì)PD進(jìn)行診斷逐漸進(jìn)入人們的視線。Becker的研究結(jié)果，即PD患者的中腦回聲改變，不斷得到證實(shí)[18-21]。Berg[22]通過隨訪研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)的回聲增強(qiáng)不隨治療過程而改變，他們認(rèn)為這種結(jié)果很可能是因?yàn)榇_診PD的患者在接受神經(jīng)保護(hù)治療時(shí)已經(jīng)丟失了太多的神經(jīng)元細(xì)胞，從而更加強(qiáng)調(diào)了PD早期診斷的重要性。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，超過90%的PD患者可出現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲，同時(shí)10%的正常人群中也會(huì)出現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)回聲增強(qiáng)，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，這一正常人群罹患PD的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這一區(qū)域回聲正常的人群[5]。對(duì)其他運(yùn)動(dòng)失調(diào)性疾病的研究顯示，基底核區(qū)不同位置也可以出現(xiàn)回聲改變，如黑質(zhì)回聲信號(hào)增強(qiáng)很少在非典型和癥狀性帕金森綜合征患者中見到，而腦中線回聲減低或消失與抑郁癥有關(guān)[23-25]。這些研究進(jìn)一步說明超聲可以在PD的早期診斷和鑒別診斷中發(fā)揮重要作用，甚至可以成為PD診斷的“生物標(biāo)記”[5]。

盡管越來越多的研究表明黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲對(duì)于90%的原發(fā)性PD有診斷價(jià)值，但也有研究認(rèn)為超聲不能作為PD診斷的“生物標(biāo)記”。Lobsien等[26]應(yīng)用123I-FP-CIT示蹤的SPECT與超聲檢查進(jìn)行獨(dú)立雙盲研究，92例PD患者經(jīng)超聲檢查均發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲，與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲與FP-CIT結(jié)合率或疾病嚴(yán)重程度不相關(guān)，認(rèn)為黑質(zhì)區(qū)強(qiáng)回聲不能反映黑質(zhì)-紋狀體退行性變進(jìn)程或PD的臨床進(jìn)展程度。

目前對(duì)于黑質(zhì)區(qū)回聲改變的病理生理基礎(chǔ)研究限于尸體解剖，活體研究無法進(jìn)行，故PD患者不同病變時(shí)期的超聲影像改變及其病理生理基礎(chǔ)尚無定論。鐵代謝異常與PD發(fā)病關(guān)系密切，小樣本尸體解剖研究證實(shí)回聲增強(qiáng)區(qū)的性質(zhì)與黑質(zhì)區(qū)鐵含量增高有關(guān)。Berg[22]向鼠腦內(nèi)注射不同濃度的電解鐵溶液后，可以觀察到中腦回聲增強(qiáng)與鐵含量呈正相關(guān)。張夢虹等[27]運(yùn)用超聲觀察和評(píng)價(jià)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導(dǎo)的小鼠雙側(cè)PD模型，采用自身對(duì)照分析小鼠腦基底核區(qū)二維顯像，發(fā)現(xiàn)慢性模型鼠注藥3~4周后出現(xiàn)雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)片狀回聲增強(qiáng)，病理顯示黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元減少，小膠質(zhì)細(xì)胞增生，認(rèn)為PD小鼠腦組織中腦回聲變化可能與小膠質(zhì)細(xì)胞增生有關(guān)。這些觀點(diǎn)尚未得到普遍認(rèn)同，超聲中腦回聲改變的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

經(jīng)顱超聲可以方便、快速地對(duì)中腦區(qū)進(jìn)行顯像，其作為篩查性“生物標(biāo)記”的價(jià)值已得到大量重復(fù)性研究的證實(shí)，但其應(yīng)用局限性在于顱骨的聲衰減會(huì)影響聲窗的顯示，從而影響檢出率。

5 結(jié)束語

PD的早期診斷及鑒別診斷是困擾神經(jīng)科醫(yī)師的難題，相信以后會(huì)有越來越多的影像新技術(shù)用于PD的診斷及療效評(píng)估，其發(fā)展趨勢為臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、多種影像學(xué)檢查手段的聯(lián)合應(yīng)用，以提供更多有價(jià)值的信息，實(shí)現(xiàn)PD的早期診斷及早期介入治療。[1] Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, et al. Parkinson's disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet, 2005,365(9459): 595-597.

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