田紅霞張緒超吳一龍

1. 廣東省醫(yī)學科學院，廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學研究中心，廣東 廣州 510080；

2. 廣東省醫(yī)學科學院，廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所，廣東 廣州 510080

非小細胞肺癌中融合基因的研究進展

田紅霞1,2張緒超1,2吳一龍1

1. 廣東省醫(yī)學科學院，廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學研究中心，廣東 廣州 510080；

2. 廣東省醫(yī)學科學院，廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所，廣東 廣州 510080

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的分子靶向治療是目前的研究熱點，繼EGFR、k-ras基因等靶點之后不斷有新的腫瘤標志物被發(fā)現(xiàn)，本文將NSCLC中發(fā)現(xiàn)的ALK、ROS1、RET融合基因的研究進展及其在NSCLC中的臨床、功能和結構特征進行闡述。

非小細胞肺癌；融合基因；靶向治療

1 ALK融合基因

1.1 在NSCLC中ALK融合基因的復雜性

2007年，日本學者Soda等［1］通過cDNA文庫篩選在肺癌中發(fā)現(xiàn)棘皮動物微管樣蛋白4-間變淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK)融合基因，這是繼EGFR、k-ras基因之后在NSCLC中新發(fā)現(xiàn)的具有靶向藥物的腫瘤生物標志，EML4-ALK融合型肺癌的發(fā)生發(fā)展對該融合基因具有高度依賴性。位于2號染色體上的EML4基因斷裂后與同一染色體上斷裂位點相對保守的ALK基因的20外顯子發(fā)生融合，從而形成EML4-ALK融合基因inv(2)(p21p23)，融合后的EML4啟動子可以驅動EML4-ALK轉錄活化表達融合蛋白。已發(fā)現(xiàn)的融合方式有10多種，其中以V1(EML4的13外顯子斷裂)和V3變體(EML4的6外顯子斷裂)最常見［2］，并且不斷有新的EML4-ALK的融合變體被報道，如E20、ins18A20等［3］。ALK還可以與其他基因融合為TFG-ALK和KIF5B-ALK等［4-5］，這些新型融合基因的發(fā)現(xiàn)進一步確定了在NSCLC中ALK異常的重要作用。

本課題組采用PCR產物克隆測序方法分析3例ALK融合陽性患者樣本，檢測到在同一樣本中可潛在并存多種EML4-ALK融合序列變體［6］，證明在同一腫瘤標本中EML4-ALK融合基因可存在多種融合方式，提示EML4-ALK融合基因存在序列的多樣性與復雜性。目前針對EML4-ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)、免疫組織化學(immunohistochemistry, IHC)及基于PCR的分析技術。這些方法各存在優(yōu)缺點，在實際臨床應用中可能存在聯(lián)用的互補性［2］。在檢測到含有EML4-ALK融合基因的腫瘤標本中，建議將PCR產物進一步進行分子克隆，以便在同一腫瘤組織樣本中發(fā)現(xiàn)是否含有多種不同的EML4-ALK變體共存，從而為患者的個體化治療提供更多的信息。

1.2 在NSCLC中ALK融合基因的靶向治療

ALK融合活化可致細胞惡性轉化，臨床研究表明腫瘤標本中檢測到含有EML4-ALK的NSCLC患者可從ALK特異性激酶抑制劑克唑替尼中獲益，顯著延長患者的總生存期［7］，并已于近期獲FDA批準治療ALK陽性的晚期NSCLC患者。一項回顧性研究報道，進展期NSCLC ALK基因重排的患者經克唑替尼治療后與ALK基因重排未服克唑替尼者比較，可明顯改善生存率，但是比較36例未服克唑替尼的ALK重排的患者與253例野生型患者的生存率相似，表明ALK重排不是一個有利的預后因素［7］。但經克唑替尼治療的患者1年內易發(fā)生獲得性耐藥，有研究報道ALK TK結構域的L1196M、C1156Y位點突變與EML4-ALK融合變異肺癌患者服用克唑替尼治療后的耐藥相關［8］。熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)HSP90抑制劑能快速降低患者腫瘤組織中EML4-ALK的水平而緩解腫瘤的進展［9］，并且發(fā)現(xiàn)在使用ALK抑制劑克唑替尼后獲得性耐藥的患者再用第2代的ALK抑制劑或者HSP90抑制劑治療是有效的［10-11］。針對ALK變異型肺癌的個體化治療正在不斷發(fā)展，不同的融合方式產生的酪氨酸激酶活性不同，導致從ALK-TKI中獲益的程度可能不同［1,12］。因此，了解EML4-ALK融合基因在NSCLC中的融合方式，對于療效預測和分子診斷具有重要意義。

2 ROS1融合基因

2.1 ROS1基因及其結構

人類ROS1基因是胰島素受體家族的一種跨膜酪氨酸激酶，與禽流感肉瘤病毒UR2的v-ros序列具有同源性，因此被命名為ROS基因，之前也稱為c-ros-1、mcf3基因，ROS1基因位于6q22染色體，含7 368 bp和43外顯子，與v-erbB、v-fms、neu和trk原癌基因相似［13］。ROS1基因由一個酪氨酸激酶區(qū)域、一個跨膜區(qū)域和一個含N端糖基化位點的細胞外區(qū)域組成，編碼具有酪氨酸激酶活性的Ⅰ型完整膜蛋白，其配體未知。ROS基因最顯著的特征在于細胞外區(qū)域由6個重復序列組成，與纖維連接蛋白具有高度同源性，而纖維連接蛋白是一種細胞外基質和血漿蛋白，在細胞黏附中伴有重要作用［14］。但是ROS基因不同于普通的細胞黏附分子，類似于Ⅲ型重復纖維連接蛋白的氨基酸序列(其他酪氨酸激酶少見)以及其細胞內的激酶活性，使它可以直接翻譯黏附分子參與細胞內的信號通路。神經母細胞瘤細胞株SW-1088的ROS1 cDNA長8.3 kb，編碼相對分子質量為259×103的跨膜酪氨酸蛋白，檢測45種人類正?；蚰[瘤細胞株，發(fā)現(xiàn)在56%神經母細胞瘤細胞株中ROS1基因高表達，而且正常人腦組織和神經膠質細胞中無表達，表明ROS1基因可影響細胞的生長和分化［13］。生物芯片分析致癌因素誘導小鼠肺癌顯示，ROS基因的表達比正常肺組織增加3倍，其在肺癌早晚期的升高表明ROS基因對肺癌的發(fā)生發(fā)展有重要作用［15］。

2.2 ROS1基因的融合方式

ROS1基因發(fā)生重排時丟失細胞外區(qū)域，保留跨膜和細胞內酪氨酸激酶區(qū)域，重排位點主要發(fā)生在ROS1基因的32-36外顯子。關于ROS1基因最初在神經母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)高表達并與FIG基因(細胞株U-118 MG)發(fā)生重排［13］，ROS基因在其他腫瘤中也被發(fā)現(xiàn)重排，膽管癌酪氨酸激酶的調查顯示，ROS激酶活性在膽管癌中的發(fā)生率為8.7%(2/23)，進一步采用5′RACE PCR檢測顯示2例為不同融合方式的FIG-ROS基因(F3; R36和F7; R35)［16］。

2007年Rikova等［17］發(fā)現(xiàn)ROS1融合基因也在肺癌HCC78細胞株(SLC34A2- ROS1，S4; R32和S4; R34)以及NSCLC患者標本(CD74-ROS1，C6; R34)中表達。采用FISH檢測發(fā)現(xiàn)1 073例腫瘤樣本中，18例(1.78%)有ROS1基因的重排，32例(2.98%)有ALK基因的重排，對18例FISH檢測ROS1陽性的樣本進一步采用RT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)6例為陽性，其中5例的融合方式為C6; R34，1例為S4; R32［18］。在202例未吸煙的肺腺癌亞洲患者樣本中，采用多重PCR檢測ROS1基因與CD74、SLC34A2基因的融合，結果檢測到2例含有ROS1基因的融合(0.99%)，2例均為Ⅲ期的女性患者，融合方式為CD74-ROS1，1例為C6; R34，在另1例患者樣本中發(fā)現(xiàn)C6; R34與C6; R32共存，未發(fā)現(xiàn)有與SLC34A2基因的融合。但采用Q-PCR檢測這2例融合基因樣本的ROS1基因的表達并沒有升高，ROS1基因mRNA表達水平是否作為融合的預測指標還需要進一步研究［19］。經分子和組織病理學檢測1 476例肺癌患者ALK和ROS1融合基因，13例(0.88%) ROS1陽性，其中SLC34A2- ROS1(1例)，SDC4-ROS1(3例)，CD74-ROS1(3例)，TMP3-ROS1 (2例)，EZR-ROS1(2例)，LRIG-ROS1(1例)，1例未知［20］。ROS1融合酪氨酸激酶活性在神經母細胞瘤、膽管癌以及肺癌中的發(fā)現(xiàn)顯示，在癌癥中需進一步檢測ROS1基因是否發(fā)生融合以及ROS1激酶的活性。

在NSCLC中ROS1基因主要與SLC34A2、CD74發(fā)生融合，ROS基因的跨膜區(qū)域由Exon35-Exon36編碼，有趣的是每種融合方式都含有2個跨膜區(qū)域［17］。SLC34A2屬于溶質轉運蛋白家族SLC34的成員之一，編碼鈉依賴磷酸鹽運輸?shù)鞍?B(NaPi2b)，在小腸、肺、肝、乳腺等組織中表達并認為與細胞分化相關。采用實時定量PCR(real-time quantitative PCR，RT-qPCR)比較乳腺癌及其癌旁組織中SLC34A2的表達，發(fā)現(xiàn)SLC34A2在癌組織中高表達，并且其與腫瘤標志物CA125的高表達具有相關性，表明SLC34A2可以作為乳腺癌診斷和靶向治療的一個生物標志［21］。在卵巢腫瘤中定量分析SLC34A2的表達情況，發(fā)現(xiàn)其與低分化的子宮內膜癌相比，在分化好的漿液性乳頭狀卵巢癌和子宮內膜癌中高表達，提示SLC34A2基因的表達可以預測卵巢癌的分化狀況，可以作為診斷和預后的標志物［22］。SLC34A2基因在肺中強表達并分布在肺泡Ⅱ型上皮細胞的頂端，但有采用抑制性消減雜交技術以及RT-PCR檢測SLC34A2基因在NSCLC中的表達與正常組織和癌旁組織相比是下降的［23］。CD74是巨噬細胞遷移抑制因子的受體，是一種完整的跨膜蛋白，也被稱為MHC-Ⅱ類分子恒定鏈，在體內廣泛表達并發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤細胞廣泛表達。在NSCLC中SLC34A2、CD74的表達是否與ROS1基因發(fā)生融合相關還有待進一步研究。

2.3 ROS1融合基因的靶向治療

ROS1融合基因確定為NSCLC細胞株的驅動基因，這種融合可導致持續(xù)性的酪氨酸激酶活化，并與TKIs藥物的敏感性有關。因為ROS1與ALK的激酶區(qū)域有同源性(49%)，研究表明幾種ALK抑制劑可以抑制ROS1激酶的活性。表達FIG-ROS的B3F細胞可被ALK激酶抑制劑TAE684復合物抑制，小鼠體內外試驗也證明，轉染ROS融合基因的3T3細胞具有成瘤性，且可被其激酶抑制劑抑制，表明ROS激酶可以作為膽管癌的一個分子診斷標志物以及靶向治療的候選基因［16］。在大規(guī)模的癌癥細胞株中檢測ALK激酶抑制劑TAE684復合物的活性，顯示HCC78細胞株是10株最敏感的細胞株之一，其余9株為ALK基因的異位或擴增，ROS1融合基因與抑制劑TAE684有關表明其有酪氨酸激酶的活性［24］。HCC78細胞株(含SLC34A2- ROS1)和轉染了CD74-ROS1基因的293細胞對多靶點ALK/ MET激酶抑制劑克唑替尼敏感，且1例患者服用克唑替尼后顯示腫瘤接近完全消失［18］。克唑替尼已用于ROS1陽性的進展期NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗(NCT00585195)，初步結果顯示14例陽性患者在第8周時有效率和疾病控制率分別為57%和79%［25］。

3 RET融合基因

KIF5B-RET是NSCLC中新發(fā)現(xiàn)的一個融合驅動基因，為10號染色體上驅動蛋白家族基因KIF5B和受體酪氨酸激酶基因RET之間發(fā)生融合，Ju等［26］對1例33歲、不吸煙患者的肺腺癌肝轉移灶進行基因組和轉錄組測序發(fā)現(xiàn)了KIF5B-RET融合基因，進一步對20個肺腺癌樣本進行定向測序分析發(fā)現(xiàn)2個病例中存在這一融合，且這種融合可導致RET原癌基因的高表達。Takeuchi等［20］經分子和組織病理學檢測在1 526例肺癌患者樣本發(fā)現(xiàn)14例(0.9%)腺癌存在新的融合基因KIF5B-RET和CCDC6-RET，而且RET基因的斷裂位點相對保守，在14例陽性樣本中有11例位于12外顯子，1例位于11外顯子，1例未知。Lipson等［27］采用新一代測序檢測40例直腸癌和24例NSCLC患者樣本的145個癌癥基因，在1例直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)含有C2orf44-ALK融合基因，1例NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)含有KIF5BRET基因，進一步在561例肺腺癌中檢測到11例(2%)含有KIF5B-RET基因。另有報道KIF5BRET基因在肺腺癌的發(fā)生率為1%～2%，在7例RET融合基因陽性的樣本中有6例位于12外顯子，1例位于8號外顯子，并證明RET激酶抑制劑凡德他尼(vandetanib)可抑制KIF5B-RET融合基因錨定的NIH3T3細胞的生長活性［28］。

4 在NSCLC中融合基因的特征

4.1 臨床特征

ALK融合基因的臨床特征明顯存在于腺癌、不吸煙、年輕患者的腫瘤樣本中，且印戒細胞癌中多見［2,12］。通過病例分析發(fā)現(xiàn)ROS1重排與ALK重排的患者特征較相似，也明顯傾向更年輕、不吸煙、腺癌患者，但在印戒細胞癌中不常見，ROS1陽性的患者與ROS1陰性比較在總生存率上沒有區(qū)別［18］。目前所檢測到含有KIF5B-RET融合基因的肺癌幾乎均為腺癌，且在日本患者中檢出的6例均為非吸煙腺癌［28］。多元分析在1 116例腺癌中檢測到的71個融合基因，確定4個預后差的獨立因素：年齡≥50歲、男性、高病理分期、激酶融合狀態(tài)陰性［20］。

4.2 功能特征

生物芯片分析顯示，每種白血病融合基因BCR-ABL、TEL-PDGFRB和TEL-JAK2可誘導或抑制800～2 000個基因至少2倍的表達，而且其中許多基因被確定與細胞的遷移、增殖和分化有關，RT-PCR進一步分析顯示，這3種融合基因可介導不同的基因調節(jié)，表明白血病中每種酪氨酸激酶染色體異位具有不同的生物學功能［29］。FIG-ROS的轉化作用需要通過FIG的第2個卷曲結構靶向到高爾基體上，用Myc-標記的ROS融合基因轉染3T3細胞免疫熒光檢測顯示FIG-ROS定位在細胞質，而SLC34A2-ROS1定位在細胞核旁，并證明F3R36的激酶活性是F7R35的4倍，不同的ROS融合有不同的亞細胞定位，表明在體內它們有不同的活化功能［16］。將不同的ALK融合變體(V1、V2、V3a和V3b)轉染Ba/F3細胞證明各種不同ALK融合變體具有不同的融合蛋白穩(wěn)定性，以及從ALK抑制劑克唑替尼 和 TAE684中獲益的程度也不相同，其中V2變體的敏感性最高，這可能可以解釋臨床ALK抑制劑治療ALK陽性腫瘤患者的異質性［30］。目前進行臨床試驗的患者樣本以FISH確定ALK的重排而未知具體的融合方式，可進一步通過能獲得的樣本進行RT-PCR檢測，再結合前期的臨床數(shù)據(jù)，可證實不同融合變體具有不同的靶向藥物敏感性這一假設 。

4.3 融合特征

白血病常見的融合基因AML1-ETO﹑BCRABL﹑CBFb-MYH11、F2A-PBX1、MLL-AF4﹑PML-RARα﹑TEL-AML1等中僅CBFb-MYH11發(fā)生在16號染色體內融合，其余均為染色體外融合。就本文中提到的融合基因分析：KIF5BRET: inv(10)(p11; q11)、CCDC6-RET: inv(10)(q21; q11)、EML4-ALK: inv(2)(p21; p23)、FIG-ROS1: del(6)(q21; q22) 為染色體內融合，其他融合基因NPM-ALK: t(2; 5)(p23; q35)、TFG-ALK: t(2; 3)( p23; q21)、KIF5B-ALK: t(2; 10)(p23; p11)、SLC34A2-ROS1: t(4; 6)(p15; q22)、CD74-ROS1: t(5; 6)(q32; q22)為染色體間融合。在NSCLC形成的融合基因中ALK、ROS1、RET的斷裂位點均相對固定，但融合伴侶則可來源于同一基因不同的斷裂位點或同一染色體上不同的基因或染色體，關于融合基因的形成是隨機還是遵循規(guī)律還值得進一步探討。

5 結語

原癌基因EGFR和k-ras在NSCLC患者中的突變率分別為約30%和10%(亞洲人群)，大規(guī)模的DNA測序確定PI3KCA、ERBB2、BRAF在NSCLC患者中的突變率共為5%，超過40%的NSCLC的驅動基因尚未發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)融合基因被確定為NSCLC的新亞型，ROS1、RET等基因的重排不斷報道表明，融合基因在致癌中的重要作用。融合基因的形成是有趣的生物學事件，但是鑒于其分子生物學功能對細胞的惡性轉化有著重要的影響，對于這些融合基因的形成及在癌癥診斷、治療和預后中的作用還需進一步研究。

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Research progress of fusion gene in non-small cell lung cancer

TIAN Hong-xia1,2, ZHANG Xu-chao1,2, WU Yi-long1(1. Medical Research Center; 2. Guangdong Lung Cancer Institute; Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou Guangdong 510080, China)

WU Yi-long E-mail: syylwu@live.cn

Molecular target therapy has become a hot research direction of NSCLC treatment, new tumor markers are continually found after EGFR and k-ras genes. The article reviews research progress of ALK/ROS1/RET fusion genes in NSCLC and clinical/functional/structural characteristics of these fusion genes.

Non-small cell lung cancer; Fusion gene; Target therapy肺癌是當今世界癌癥死亡的主要原因，目前非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的分子靶向治療是研究熱點，針對EGFR、ALK融合基因的靶向抑制劑吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼目前已經廣泛應用于NSCLC臨床治療。酪氨酸融合激酶是白血病以及實體瘤癌基因的一種重要亞型，1960年Ph染色體(BCR-ABL融合基因)是最早發(fā)現(xiàn)的累及受體酪氨酸激酶而致病的重組基因，伊馬替尼針對BCR-ABL融合基因的靶向治療在慢性髓性白血病治療領域獲得巨大成功，使其成為靶向治療最成功的范例。隨著融合基因的不斷發(fā)現(xiàn)，我們對融合基因的關注不僅僅局限在血液病，更多的實體瘤也被融合基因驅動，本文就NSCLC中發(fā)現(xiàn)的ALK、ROS1、RET等融合基因進行綜述。

R734.2

：A

：1007-3639(2013)02-0149-06

2012-06-02

2012-11-15）

國家自然科學基金項目(No：81071699)。

吳一龍 E-mail:syylwu@live.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.012